肥胖相關性腎小球病診治進展

溫 蕊，周廣宇，趙圓圓，郭建蕾

(吉林大學中日聯誼醫院 腎病內科，吉林 長春130033)

肥胖相關性腎小球病(ORG)發病率隨超重及肥胖人群增加而逐年上升，其發病可能與肥胖引起的血流動力學改變、RAAS激活、胰島素抵抗、脂質異常沉積、炎癥相關，進一步導致線粒體氧化應激和細胞因子異常分泌，促進ORG進展。臨床上主要表現為緩慢進展的蛋白尿，伴或不伴血尿、腎功能異常，治療方法包括減輕體質量、藥物和手術治療。ORG臨床表現不典型且具體發病機制尚未完全明確，對其癥狀早期識別并針對可能的發病機制積極干預，對于預防不良臨床后果具有重要意義。

1 ORG流行病學現狀

隨著人們生活水平提高，飲食習慣隨之改變，超重和肥胖人群在全世界人口中所占比例增長迅速，在1978-2013年間，全球范圍內成年男性中超重和肥胖人口比例從28.8%上升至36.9%，女性則從29.8%上升至38.0%[1]。到了2030年，預計全球超重人群將逾20億[2]。肥胖引起的腎損害在1974年首次由Weisinger 等[3]報道，此后陸續有研究明確腎小球肥大、局灶節段性腎小球硬化與肥胖有特定相關性[4-6]。Kambham等[7]于2001年將此病變正式命名為肥胖相關性腎小球病(ORG)，且經統計后發現ORG發病率由 1986-1990 年的 0.2% 上升至 1996-2000 年的 2.0% 。2001-2015年美國ORG檢出率則進一步增加至2.7%[8]。在我國，陳慧梅等[9]對2002年2月至2006年11月中在南京大學醫學院腎臟病研究所進行的10093例腎活檢標本采集中，有90個活檢標本呈ORG表現(約占總統計量的0.89%)，5年間ORG發病率從0.62%上升到1.0%。可見，近年ORG發病率增長迅速，需引起重視。

2 ORG中肥胖的診斷

WHO主要通過BMI值判定肥胖。成人BMI 18.5-24.9 kg/m2為正常體質量，25-29.9為超重，30-34.9為Ⅰ度肥胖，35-39.9為 Ⅱ度肥胖，≥40為Ⅲ度肥胖。但BMI在肥胖的判定中可受到性別，種族，年齡和健康狀況等可影響肌肉質量的因素干擾[10]，故不能完全反映體脂分布的差異。根據體脂分布部位的不同，將肥胖分為腹型肥胖和外周型肥胖。陳慧梅等[11]研究明確了在中國人群中，腹型肥胖是肥胖引起腎損害的獨立危險因素。中國人有總體脂不多但易在腹腔內積聚的傾向，故積極防治腹型肥胖是降低疾病風險的重要舉措。

反映腹型肥胖的指標主要有腰圍(WC)，腰臀比(WHR)，腰身比(WHtR)，錐削度指數(CI)，內臟脂肪分布(eVAT)等。WC較WHR更能有效反映腹部脂肪的分布情況，且于非透析和已透析的慢性腎臟病(CKD)患者中，WC比年齡、BMI、WHR在評估死亡風險及其他不良臨床后果中均具有顯著優勢[12]。在亞太地區，建議男性WC>90 cm，女性WC>80 cm作為肥胖的標準。國內有研究建議我國女性WC>85 cm為較合適的標準[13]。CI、eVAI作為兩種新型測量指標，其應用需考慮計算繁瑣、器械昂貴和電離輻射等因素，且對于公眾肥胖信息采集的難度較大。WC等測量方式簡便，但需考慮人為操作誤差的影響。因此，需根據臨床或科研需要合理選擇。

3 ORG發病機制

肥胖造成脂質過多沉積于腎臟內，直接引起腎臟損傷，而由肥胖所引發全身性疾病如高血壓、胰島素抵抗等也可能間接參與了ORG發病發展。因此，ORG發病機制復雜，誘因眾多，目前尚未被完全明確，而已知可能的致病機制如下。

3.1 腎臟血流動力學改變

超重及肥胖時腎臟血流灌注增加，繼而造成以入球小動脈為主的腎臟血管擴張，引起腎小球高灌注、高濾過和高血壓。腎臟超濾可直接對足細胞施加高流體剪切應力，引起足細胞肥大。腎小球高血壓則可刺激足細胞內轉化生長因子β1(TGF-β1)顯著表達，后者活性增強加速足細胞凋亡，致其自基底膜脫落。以上改變共同作用使腎小球濾過屏障受損，產生蛋白尿。Cortes等[14]研究表明腎小球內壓力急劇增加可進一步刺激膠原蛋白IV等系膜基質產生，促進腎小球硬化及纖維化。肥胖也可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，致腎血管壓力升高 ，腎小球硬化和纖維化。因此，對肥胖進行早期干預可改善腎臟“三高”，對延緩ORG進展具有重要意義。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活

脂肪組織可產生RAAS系統的所有組成成分。肥胖者脂肪組織顯著增加，后者釋放大量血管緊張素原后激活RAAS系統，合成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮。一方面，血管緊張素Ⅱ使腎血管收縮(出球小動脈為主)，致腎小球內壓升高，腎臟超濾。另一方面，血管緊張素Ⅱ通過激活管腔內Na+-H+交換體和基底膜上的Na+-K+-ATP酶，或直接作用于鹽皮質激素受體，共同促進Na+重吸收，Na+重吸收增加激活管-球反饋，致腎小球濾過率升高，腎臟超濾，腎臟損傷[15]。最新研究表明[16]高濃度醛固酮可使足細胞相關分子(包括腎素蛋白，足細胞脂質體，腎小球足突細胞膜黏蛋白和足細胞標記蛋白)的mRNA和蛋白表達顯著降低，進而激活足細胞中Wnt / β-catenin信號通路參與ORG的發病，Dickkopf相關蛋白1(DKK1)作為Wnt /β-catenin信號通路的抑制劑，可能降低醛固酮過量對足細胞相關分子表達的影響，保護腎臟功能。

3.3 胰島素抵抗

肥胖患者多伴胰島素抵抗，高胰島素血癥往往繼發于胰島素抵抗。胰島素可通過PI3K/Akt信號通路致NO合成增加，進而使血管舒張，血流量增加，引起超濾[17]。高胰島素血癥則通過誘導機體氧化應激，促使多種細胞因子如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、TGF-β1合成增加，致內皮細胞和系膜細胞增殖，細胞外基質增加，腎臟纖維化。因此，胰島素抵抗不僅造成腎臟血流動力學改變，還可誘導氧化應激直接引起腎臟損傷，故恢復胰島素敏感性可能作為延緩疾病進展的主要治療措施。

3.4 慢性炎癥

肥胖者體內多處于慢性微炎癥狀態，因脂肪組織作為人體內最大的內分泌器官可釋放多種炎癥因子，包括白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1 (IL-1)、C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)等。上述炎癥因子可能通過損傷血管內皮、促進系膜基質沉積和誘發胰島素抵抗等引起腎臟結構及功能異常。近年的研究強調了炎癥小體在腎臟疾病中的廣泛作用，其中，NLRP3炎性體激活后可誘導IL-1β和IL-18過表達，引起腎小管間質炎癥。在動物實驗中，NLRP3除參與急性腎損傷及CKD的發病外，也可促進Th17和Th1細胞發育引起自身免疫性腎病[18]。最新研究顯示NLRP3在Ang II誘導的足細胞損傷和線粒體功能障礙中發揮重要作用[19]。因此，抑制炎性因子及NLRP3炎性體的活化可為延緩ORG發生、發展及治療提供新的思路。

3.5 脂質沉積

肥胖患者中過多脂質沉積于腎臟。一方面，過量的脂肪負荷壓迫腎周組織血管，腎組織缺血致結構改變。當脂質沉積于腎小球內皮細胞內時，致TGF-β和血管內皮生長因子(VEGF)過表達，腎小球系膜基質增加，腎小球硬化。另一方面，肥胖狀態下機體產生大量游離脂肪酸，后者產生的脂毒性與低脂聯素、高瘦素血癥以及炎癥因子的共同作用，降低了線粒體對脂肪酸氧化效率，致細胞內游離脂肪酸及其代謝產物過度累積，活性氧增加，進一步引發細胞內氧化應激、炎癥等不良后果，致細胞壞死、凋亡。

3.6 線粒體損傷

線粒體內脂肪酸β-氧化是腎臟三磷酸腺苷(ATP)的主要來源。肥胖時腎臟脂質過量沉積，導致包括小管上皮細胞，足細胞和腎小球內皮細胞中線粒體體積減小，嵴膜損失，基質密度降低。同時，脂質沉積，脂質過氧化使線粒體內活性氧(ROS)產生增多，致心磷脂減少，進而引起細胞內氧化應激，細胞凋亡。因此，線粒體損傷后降低了線粒體內脂肪酸β-氧化的效率，進一步加重細胞內脂質沉積。最新研究提示[20]肥胖誘導線粒體功能障礙可能是通過上調線粒體結構和功能相關的miRNA表達來實現的。Szeto等[21]通過實驗證明用SS-31(一種保護線粒體免受氧化損傷的肽)處理高脂肪飲食(HFD)喂養小鼠后，可減輕肥胖對腎臟產生的病理學影響，包括炎癥和脂質累積。同時，SS-31還可以減輕足細胞中內質網氧化應激，保護并維持足細胞功能。Eirin等[22]通過應用ELAM(線粒體心磷脂靶向肽)處理HFD誘導的代謝綜合征(MetS)動物模型，提取并觀察其腎髓質細胞線粒體后，證明ELAM可以防止線粒體內心磷脂丟失，減輕脂質過氧化，從而改善線粒體功能。最新研究表明[23]ELAM也可提高MetS動物腎臟管周毛細血管內皮細胞中線粒體密度和心磷脂含量，從而改善微血管重塑，保護腎血管內皮功能。

因此，在ORG發病中，炎癥、脂質沉積及線粒體損傷既可各自發揮作用，又可相互影響，互為因果。脂質沉積可引起細胞內炎癥和活性氧產生，這反過來導致線粒體的氧化應激損傷，線粒體作為細胞內脂質氧化的位點，其損傷后又可加重脂質沉積，形成惡性循環。

3.7 脂肪因子失調

脂肪組織分泌的細胞因子稱為脂肪因子。腎臟是這些生物活性物質的主要清除場所，也是靶器官。除上文已述的IL-6、IL-1、TNF-α、CRP及MCP-1外，還包括脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素。它們可通過不同機制促進ORG的發生發展。

脂聯素來源于脂肪組織，具有抗動脈粥樣硬化和抗炎作用，亦可通過抑制血管內皮細胞間黏附因子1(ICAM-1)表達來抑制微血管損傷，保護腎臟功能。肥胖患者體內脂聯素水平降低，與體重指數(BMI)和腎功能呈負相關[24]。肥胖者血清瘦素水平增加。在腎臟中，瘦素可與腎小球內皮細胞、系膜細胞上的瘦素受體結合，刺激TGF-β1高表達，致Ⅳ型膠原蛋白合成增加，引起腎小球硬化[25]。瘦素也可激活交感神經系統，引起腎臟血流動力學變化，最終導致ORG發病[26]。內脂素在內臟脂肪組織中含量豐富。肥胖可引起內脂素水平升高，其可誘導促炎因子及其前體分子如Ⅰ型膠原，纖溶酶原激活物抑制劑1和TGF-β分泌增加[27]，引起腎組織纖維化。抵抗素主要由內臟脂肪組織內的巨噬細胞分泌，除可增強胰島素抵抗外，它還能促進IL-6、TNF-α等過表達引起炎癥反應，并誘導細胞粘附分子和內皮素表達參與血管內皮損傷[28]。

4 ORG病理類型

ORG有兩種病理形態，其一為肥胖相關性腎小球肥大(OB-GM)，光鏡下僅表現為單純腎小球體積肥大，無球性或節段性腎小球硬化，系膜基質輕度增加，小動脈正常或呈輕-中度玻璃樣變，腎小管及間質病變較輕，免疫熒光常陰性。其二為肥胖相關性局灶節段性腎小球硬化(OB-FSGS)，除腎小球體積增大外，腎小球基底膜可增厚，并同時伴有FSGS，系膜細胞及基質增生，腎小管萎縮、腎間質纖維化，動脈常呈輕-中度乃至重度的透明變性。免疫熒光可見IgM和C3呈節段性沉積于病變腎小球上。電鏡下二者表現均較輕微，OB-FSGS可見不同程度的節段性足突融合，但比原發性FSGS輕。

5 ORG臨床表現

ORG最常見的臨床表現為蛋白尿，患者早期僅有微量白蛋白尿伴GFR輕度升高，隨病情進展逐漸出現以中分子蛋白為主的顯性蛋白尿。多數患者尿蛋白<3.5 g/d，約30%患者可達腎病綜合征蛋白尿(>3.5 g/d)，即便如此也不伴低蛋白血癥、水腫和高脂血癥等腎病綜合征其他表現。ORG由于缺乏典型臨床癥狀，已發生蛋白尿的肥胖人群可逾多年未察覺，其就診時可能已存在腎功能不全。除蛋白尿外，約14%患者可合并鏡下血尿，少部分可緩慢進展至終末期腎衰

6 預防及治療策略

因ORG發病機制尚未完全明確，故治療關鍵在于早期識別腎損害表現，積極預防，并針對不同機制治療以延緩疾病進展。

6.1 減輕體質量

減肥仍然是治療的基石，首先考慮飲食管理、運動干預。減肥可改善肥胖引起的腎臟超濾[29]，并使ORG患者尿蛋白減少30-50%[30]。但患者通常對飲食和運動療法依從性較差，極大降低了治療效果。因此，減重雖能使ORG的某些癥狀轉歸，藥物治療在延緩疾病進展方面同樣不可或缺。

6.2 藥物治療

RAAS系統抑制劑 ORG患者中RAAS系統激活，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)可抑制AngII生成，進而舒張出球小動脈，降低腎小球內壓，減輕蛋白尿。ACEI/ARB還可增加胰島素敏感性，改善脂質代謝，抑制脂質過氧化，延緩腎臟病進展。

減重藥物 包括中樞性減重藥安非拉酮、芬特明，二者通過抑制去甲腎上腺素和多巴胺再攝取來抑制食欲及誘導飽腹感；腸道胰酶抑制劑奧利司他，其減少膳食中脂肪吸收，未吸收的則隨大便排出，達到減重目的。胰高糖素樣肽 1(GLP-1)類似物屬兼有減重作用的降糖藥物，包括艾塞那肽、利拉魯肽，其控制血糖的同時又作用于下丘腦GLP-1受體，抑制食欲，使體重減輕。其對足細胞亦有保護作用，最新研究表明[31]，GLP-1類似物通過抑制足細胞的過度自噬，從而延緩ORG進展。近年來，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(依帕列凈、達格列凈)在減重和腎臟保護方面已成為研究熱點，其通過增強葡萄糖排出使體重減輕，改善胰島素抵抗，并通過抑制腎臟葡萄糖重吸收降低血壓，恢復腎臟正常的血流動力學。但SGLT2抑制劑在非糖尿病性肥胖相關腎病中的作用仍未完全明確，值得進一步研究[32]。

胰島素增敏劑 二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物除可減輕胰島素抵抗和改善血脂譜外，二甲雙胍還可抑制腎臟TNF-α的表達，改善腎纖維化[33]，噻唑烷二酮類藥物也能升高血清脂聯素水平，進而減輕蛋白尿，保護腎功能[34]。減重藥物雖療效顯著，但需警惕其副作用，中樞類藥物可能使血壓升高、心率加快，奧利司他能導致脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏，而腎功能不全時二甲雙胍易在體內蓄積引起乳酸酸中毒，因此，需根據情況謹慎應用。

其他藥物 線粒體抗氧化劑(SS-31、ELAM)等對于腎臟的保護作用，上文中已提及，此處不再贅述。而近年來，肥胖患者中腸道菌群失調被認為可能參與胰島素抵抗的發病，并引起CKD相關炎癥[35]，應用益生菌包括雙歧桿菌，乳桿菌和鏈球菌等治療，可能延緩CKD進展[36]。上述藥物治療腎臟病的效用仍處動物實驗階段，仍需更多相關研究來評估此類藥物在人類治療中的安全性和有效性。

6.3 手術治療

對于嚴重肥胖或藥物治療無效者，減肥手術不失為一種有效的手段。Chang等[37]研究發現行Roux-en-Y胃旁路術可使eGFR小于90 ml/min，1.73 m2患者eGFR下降風險性降低58%，血肌酐升高或進展為ESRD風險降低57%。Imam等[38]研究發現在平均eGFR為48 ml/min·1.73m2的3、4期CKD患者中，接受減肥手術者隨訪3年內eGFR較對照組高9.8 ml/min·1.73m2。這些研究提供了有力證據表明減肥手術能延緩腎臟病進展，甚至可以改善終末期CKD患者的腎功能。但減肥手術后需短期內控制飲食，不除外造成部分終末期CKD患者營養不良可能，因此術前需權衡利弊，充分評估，預防并發癥。

ORG隨著肥胖率的增加而增加，盡管腎臟血流動力學改變、RAAS系統激活、激素和細胞因子作用、炎癥以及腎臟細胞脂質沉積、線粒體損傷等均可能導致腎臟損傷，但其具體發病機制尚未完全明了，因此目前首要任務是針對上述可能的發病機制及誘因給予相應治療以延緩腎功能惡化。益生菌的應用對于恢復腸道環境穩定效用受到日益關注。線粒體抗氧化劑對于腎臟炎癥、氧化應激、纖維化的調節作用也得到廣泛認可。上述藥物在人類治療中的安全性和有效性仍有待證明，需進一步探索以指導臨床治療。考慮ORG缺乏典型臨床表現，因此在未來工作中，對其早期識別，早期診斷和積極預防有利于預測ORG高風險人群，延緩ORG進展。