天使綜合征

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 概述

天使綜合征(AS)是一種由于母源15q11-13染色體區(qū)域的UBE3A基因表達(dá)異常或功能缺陷引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。主要表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯或智力低下，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)或平衡發(fā)育障礙，快樂(lè)行為(如頻繁發(fā)笑、微笑或興奮)，小頭畸形，癲癇等。

2 病因和流行病學(xué)

母源UBE3A基因的表達(dá)或功能缺陷導(dǎo)致AS。已明確的分子遺傳機(jī)制有4種：母源15q11-13缺失、父源15號(hào)染色體存在單親二體(UPD)、母源15q11.2-q13印記缺陷(ID)和母源UBE3A基因發(fā)生致病突變。四種分子機(jī)制都導(dǎo)致了母源UBE3A基因的功能喪失。其中母源15q11-13缺失最常見(jiàn)，多數(shù)約長(zhǎng)5～7 Mb。

UBE3A基因編碼的泛素蛋白連接酶E3A參與了泛素化途徑，對(duì)特定蛋白進(jìn)行降解。在人類胎兒腦組織和成人額葉皮質(zhì)中，UBE3A基因主要表現(xiàn)為母源表達(dá)，父源因甲基化不表達(dá)。正常情況下，神經(jīng)系統(tǒng)由功能性泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行平衡或維持，當(dāng)UBE3A失功能時(shí)則可能影響該系統(tǒng)，引起患者黑質(zhì)、紋狀體、海馬及小腦浦肯野細(xì)胞蛋白泛素化異常。另外，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞功能也至關(guān)重要，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。然而，該疾病導(dǎo)致泛素化異常的具體病理生理機(jī)制尚不完全清楚。

AS在歐美人群患病率為1/24 000～1/12 000。我國(guó)多為散發(fā)報(bào)道，尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。

3 臨床表現(xiàn)

患者在新生兒期常無(wú)異常表現(xiàn)。首發(fā)癥狀是6月齡左右出現(xiàn)發(fā)育遲滯表現(xiàn)，但典型臨床表現(xiàn)多在1歲后出現(xiàn)，臨床確定診斷往往需要數(shù)年時(shí)間。按照臨床表現(xiàn)出現(xiàn)頻率不同分為：均出現(xiàn)的表現(xiàn)(100%的患者)、經(jīng)常性表現(xiàn)(＞80%的患者)、相關(guān)性表現(xiàn)(20%～80%的患者)3類。

均出現(xiàn)的表現(xiàn)：正常孕產(chǎn)史和出生頭圍；無(wú)出生缺陷和生化指標(biāo)異常；顱腦MRI/CT除輕微皮質(zhì)萎縮、髓鞘發(fā)育不良外，多無(wú)結(jié)構(gòu)異常；運(yùn)動(dòng)里程碑落后而無(wú)倒退；6～12個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)育遲緩；語(yǔ)言障礙顯示為無(wú)或極少量詞匯，重復(fù)性語(yǔ)言和非語(yǔ)言交往能力強(qiáng)于表達(dá)性語(yǔ)言能力；運(yùn)動(dòng)或平衡障礙常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)以及四肢震顫；異常的行為特征表現(xiàn)為頻繁大笑或微笑、明顯的興奮動(dòng)作或快樂(lè)舉止、常伴拍手或多動(dòng)。

經(jīng)常性表現(xiàn)：頭圍增長(zhǎng)落后，隨訪至2歲仍表現(xiàn)為小頭畸形；3歲前常出現(xiàn)癲癇；異常腦電圖：特征性高波幅棘-慢波。

相關(guān)性表現(xiàn)：枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障礙；嬰兒期喂養(yǎng)困難；肌張力低；巨大下頜；牙間隙寬；頻繁流涎；過(guò)度咀嚼動(dòng)作；斜視；皮膚色素減退，與家人相比頭發(fā)和眼睛顏色淺(僅見(jiàn)于缺失型)；下肢腱反射亢進(jìn)；上舉或彎曲上肢，尤其是行走時(shí)；步基寬；對(duì)熱敏感性高；異常睡眠-覺(jué)醒周期、睡眠少；迷戀水、紙、塑料；進(jìn)食相關(guān)行為異常；肥胖(多見(jiàn)于年長(zhǎng)、非缺失型患者)；脊柱側(cè)凸；便秘。

4 輔助檢查

遺傳學(xué)檢查：遺傳學(xué)檢查為該病確診手段。具體包括DNA甲基化分析，這類方法包括甲基化多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)(MS-MLPA)、甲基化PCR(MS-PCR)等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析可以檢測(cè)15號(hào)染色體的微缺失和UPD。

腦電圖：AS具有相對(duì)特征性的EEG異常，常能在臨床癥狀明顯前及基因診斷前提示本病，從而有助于早期診斷。目前比較公認(rèn)的AS特征性異常EEG包括3種圖形：δ圖形、θ圖形、后頭部棘慢波圖形。

5 診斷

符合AS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)和(或)分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明母源UBE3A等位基因存在表達(dá)或功能缺陷時(shí)，即可給予診斷。

AS臨床診斷共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)包括均出現(xiàn)表現(xiàn)(幾乎全部患者均出現(xiàn)的表現(xiàn))、經(jīng)常性表現(xiàn)(＞80%患者出現(xiàn)的表現(xiàn))以及相關(guān)性表現(xiàn)(＜80%患者出現(xiàn)的表現(xiàn))。均出現(xiàn)的表現(xiàn)包括發(fā)育遲滯、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)或平衡障礙，通常是步態(tài)障礙和(或)肢體顫動(dòng)、行為獨(dú)特包括頻繁大笑/微笑；明顯的快樂(lè)舉止、易興奮性，往往伴有手顫和運(yùn)動(dòng)過(guò)度行為等。經(jīng)常性表現(xiàn)包括頭圍發(fā)育延遲、癲癇發(fā)作以及特征性異常腦電圖(高波幅棘-慢波等)。相關(guān)性表現(xiàn)包括平枕/枕骨凹陷、下頜突出、寬嘴、齒縫稀疏、頻繁流口水、過(guò)多的嘴部動(dòng)作、膚色及發(fā)色淺淡、運(yùn)動(dòng)時(shí)屈曲手臂、睡眠障礙等。

不同發(fā)病機(jī)制患者在診斷過(guò)程中采取的診斷手段不同。遺傳學(xué)檢測(cè)首先選擇的是DNA甲基化分析，這類方法包括甲基化多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)(MS-MLPA)、甲基化PCR(MS-PCR)等，可診斷母源15q11.2-q13缺失、父源單親二體(UPD)或印記缺陷(ID)所致的天使綜合征，上述方法可診斷80%左右的患者。如果DNA甲基化分析結(jié)果正常，則可以考慮進(jìn)行UBE3A基因序列分析，該方法可使大約10%的患者得到確診。另外，仍有約10%患者由于尚未明確的致病機(jī)制而無(wú)法從分子遺傳學(xué)確診，只能依據(jù)典型表現(xiàn)做出臨床診斷。SNP-array芯片分析可以檢測(cè)15號(hào)染色體的微缺失和UPD，但無(wú)法從技術(shù)上區(qū)別天使綜合征和普拉德-威利綜合征，需結(jié)合臨床進(jìn)行診斷，或采用MS-MLPA方法進(jìn)行驗(yàn)證。

6 鑒別診斷

AS患者通常存在非特異性精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯和(或)癲癇，因此鑒別診斷往往具有非特異性。包括腦癱、非進(jìn)展性腦病或線粒體腦肌病等，但天使綜合征的肢體抖動(dòng)和不穩(wěn)定是其與上述疾病的鑒別點(diǎn)。

臨床診治上，AS需要與如下疾病進(jìn)行鑒別診斷。

Mowat-Wilson綜合征：可表現(xiàn)為喜怒無(wú)常、癲癇發(fā)作、下頜突出、耳垂突出、言語(yǔ)減退、小腦、便秘，有時(shí)還可表現(xiàn)為先天性巨結(jié)腸。先天性心臟缺損或胼胝體發(fā)育不全也可能發(fā)生。Mowat-Wilson綜合征通常是由ZEB2基因新發(fā)突變導(dǎo)致。

Pitt-Hopkins綜合征：該病特征是智力障礙、寬嘴和獨(dú)特的面部特征，以及間歇性過(guò)度通氣伴呼吸暫停。小頭畸形、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和快樂(lè)個(gè)性等表現(xiàn)與AS有重疊。3歲后患者可有特征性的日間過(guò)度換氣。該病致病基因?yàn)門(mén)CF4。

Christianson綜合征：該病臨床特征包括明顯快樂(lè)的性格、嚴(yán)重的認(rèn)知延遲、共濟(jì)失調(diào)、小頭畸形和癲癇障礙。患者身材瘦小，10歲后可能無(wú)法行走，部分患者可能有小腦和腦干萎縮。盡管兩者均存在癲癇發(fā)作，但腦電圖特點(diǎn)有不同表現(xiàn)：AS有特征性的高波幅棘-慢波(1.5～3 Hz)特點(diǎn)，而Christianson綜合征具有快(10～14 Hz)的背景節(jié)律。Christianson綜合征是由SLC9A6基因突變引起的。

Rett綜合征：典型表現(xiàn)為出生后早期智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，6～18個(gè)月出現(xiàn)認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能的倒退，語(yǔ)言及社會(huì)交往能力下降，頭圍增長(zhǎng)緩慢，喪失已獲得的手的精細(xì)功能，出現(xiàn)手的刻板動(dòng)作。出現(xiàn)驚厥、小頭畸形和嚴(yán)重言語(yǔ)障礙的女性AS患者需注意與Rett綜合征鑒別。Rett綜合征的女性患者通常不容易快樂(lè)，而患有AS的女性患者則缺乏神經(jīng)退行性病程和頻繁的無(wú)目的性的手的動(dòng)作。在年齡較大女性患者中進(jìn)行兩者的鑒別診斷時(shí)存在一定困難，需依靠遺傳學(xué)檢測(cè)進(jìn)行確診。Rett綜合征是由M E C P2基因突變引起的X連鎖隱性遺傳病。

以喂養(yǎng)困難和肌張力低下為主要表現(xiàn)的AS患者需注意與普拉德-威利綜合征鑒別。此外，其他疾病如2q23.1微缺失、22q13.3缺失綜合征、男性MECP2重復(fù)、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥、與低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏癥、先天性糖基化障礙、Kleefstra綜合征、HERC2相關(guān)的認(rèn)知障礙、WAC相關(guān)的智力障礙等亦需酌情鑒別。

7 治療

該病迄今尚無(wú)特效治療。主要工作在于診斷后健康管理。目前主要是針對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行積極地對(duì)癥及支持治療，有助于提高AS患兒的生活質(zhì)量。

當(dāng)新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時(shí)，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患兒吮吸能力弱或不協(xié)調(diào)的情況；使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作，目前暫無(wú)推薦藥物；對(duì)于出現(xiàn)社會(huì)破壞性或自我傷害等不良行為的患兒，建議采用行為療法進(jìn)行干預(yù)；應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候盡早使用輔助溝通工具，如圖片卡或交流板，以改善患兒言語(yǔ)障礙的情況；利用胸腰椎夾克和(或)手術(shù)干預(yù)來(lái)治療脊柱側(cè)凸癥狀。

有一些基因治療正在積極開(kāi)展中，比如利用端粒酶抑制劑或反義寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期達(dá)到增加父源UBE3A等位基因的表達(dá)、補(bǔ)充母源UBE3A等位基因缺陷、最終治療疾病的目的。