遺傳性大皰性表皮松解癥診治指南

中華人民共和國國家衛生健康委員會

1 概述

大皰性表皮松解癥(hereditary epidermolysis bullosa, EB)，又名半橋粒大皰性表皮松解癥、遺傳性大皰性表皮松解癥，是一大類機械性大皰性皮膚病。其臨床特征是皮膚或黏膜受到輕微外傷或摩擦后出現皮膚水皰。致病機制是表皮角蛋白或真表皮間錨定蛋白的基因缺陷導致的皮膚結構改變。其臨床特點包括皮膚脆性增加和創傷后水皰形成。組織病理均表現為表皮內/下皰，無炎癥細胞浸潤。EB可以根據皮膚分離的位置分為3大類，單純型EB(水皰位于表皮內)，交界型EB(水皰位于透明板和基底膜帶中央)和營養不良型EB(水皰位于致密板下)。

2 病因和流行病學

大部分單純型EB為常染色體顯性遺傳，是由KRT5和KRT14基因發生顯性負性錯義突變導致的，基因編碼表達于表皮基底層的角蛋白。基因突變影響位于角蛋白分子中心α螺旋結構棒狀結構的開始(N-末端結構域)或末端(C-末端結構域)保守區，抑制角蛋白纖維尾對尾聚合并導致細胞骨架嚴重破壞，導致對摩擦應力的表皮脆性以及臨床表型的發生。編碼網蛋白的PLEC1基因突變可導致肌營養不良性和幽門閉鎖性單純型EB。橋粒斑蛋白(desmoplakin, DSP)基因發生功能喪失性基因突變可以導致常染色體隱性遺傳性致死性皮膚棘層松解性EB(lethal acantholytic epidermolysis bullosa, LAEB)的發生。營養不良型EB分為常染色體顯性遺傳(dominant DEB, DDEB)或隱性遺傳(recessive DEB, RDEB)，是由編碼Ⅶ型膠原α-1鏈的COL7A1基因發生突變所致。Ⅶ型膠原是位于表皮基底膜(BMZ)致密層下的錨原纖維的主要組成成分。交界型EB包括一組常染色體隱性疾病，大多數病例由層粘連蛋白-332基因(LAMA3、LAMB3和LAMC2基因)常染色體隱性突變導致，該突變引起位于BMZ的透明層和上致密層中的錨絲結構缺陷。此外，交界型EB的罕見變異型與編碼半橋粒蛋白膠原XVII型(COL17A1)、整合素α-6和整合素β-4的基因(ITGB4和ITGA6基因)發生基因突變相關。遺傳性大皰性表皮松解癥的所有類型和亞型都很罕見，在美國，其總發病率大約為1/53 000，患病率大約為1/125 000。一些歐洲國家的數據也類似。所有種族均可患病，無性別差異。

3 臨床表現

大皰性表皮松解癥出生即起病，臨床表現的輕重與疾病亞型相關。臨床表現為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出現水皰或大皰。可以出現口腔黏膜水皰或潰瘍，導致吞咽困難和聲音嘶啞。部分患者伴有斑駁性色素異常、禿發、掌跖角化過度、牙釉質缺陷、甲增厚和甲營養不良。其他損害包括反復瘢痕形成導致的指端殘毀、貧血、骨質疏松、肌肉萎縮、心肌病、耳聾。部分亞型晚期可伴發基底細胞癌、鱗狀細胞癌及惡性黑色素瘤。

3.1 單純型大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa simplex, EBS)

3.1.1 泛發型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳，發病率為1/500 000。患者出生后或不久即開始發病。臨床表現為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位發生水皰、大皰和粟丘疹。尼氏征陰性，黏膜和指甲正常。皮疹夏季嚴重，冬季緩解。患兒的生長發育情況一般正常。

3.1.2 局限型單純型大皰性表皮松解癥 為EBS中最常見的一型，常染色體顯性遺傳。皮疹表現為局限于手足部位的反復發作的水皰或大皰。夏季加重，冬季緩解，可伴掌跖角化。常見掌跖多汗。嬰兒可能出現口腔黏膜水皰或潰瘍，通常隨年齡增長而消退。頭發和牙齒正常，甲營養不良的情況少見，程度較輕。水皰愈合后不留瘢痕和粟丘疹。

3.1.3 Ogna型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳，僅發生于挪威和德國。表現為泛發性的青紫和出血性水皰。

3.1.4 皰疹樣型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳。臨床表現類似皰疹樣皮炎，出生時即有全身嚴重的水皰，呈血性，排列成環，皮損愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化過度和甲營養不良。

3.1.5 斑駁色素型單純型大皰性表皮松解癥 兒童早期出現肢端大皰，季節性發作，大皰通常為血性，斑狀色素沉著分布在腋下、肢端或下腹部，表現為2～5 mm大小的色素增加和色素減退斑。可有伴點狀掌跖角化和甲營養不良。

3.1.6 單純型大皰性表皮松解癥伴肌營養不良 與遲發性神經肌肉疾病伴發，常為常染色體顯性遺傳。

3.2 營養不良型大皰性表皮松解癥

3.2.1 顯性遺傳營養不良型大皰性表皮松解癥(dominant dystropic epidermolysis bullosa,DDEB) DDEB患者的主要突變類型為錯義突變，位于Ⅶ型膠原前α鏈三螺旋結構域內，引起甘氨酸堿基置換。嬰兒早期或兒童期發病，水皰及大皰多位于四肢伸側，尤其是關節部位，特別是跖指關節面，尼氏征常為陽性，愈合后形成粟丘疹和萎縮性瘢痕。可累及黏膜，如口腔黏膜和咽喉部，能夠引起吞咽困難和聲音嘶啞。毛發和牙齒正常。其他改變包括甲增厚、甲營養不良、禿發、侏儒、爪形手、指骨萎縮和假性并指。晚期可伴發基底細胞癌和鱗狀細胞癌。

3.2.2 隱性遺傳營養不良型大皰性表皮松解癥(recessive dystropic epidermolysis bullos, RDEB) 又稱Hallopeau-Siemens型，臨床特征是先天性泛發性皮膚和黏膜水皰。手指和腳趾均被瘢痕包裹，繼而出現骨質疏松，肌肉萎縮，最終形成棒狀手而致殘。同時可伴黏膜損害、甲營養不良變、牙齒排列不規則，毛發稀疏。嚴重病例因為大面積表皮剝脫、黏膜受累、伴發心肌病而死亡。少數RDEB患兒可出現惡性黑素瘤，需要密切監護，定期活檢。嚴重全身性RDEB患者發生鱗狀細胞癌的風險極高，是該人群死亡的主要因素。

3.3 交界型大皰性表皮松解癥

3.3.1 Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥 常染色體隱性遺傳。出生時即有全身泛發的水皰，廣泛剝脫，嚴重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽組織，糜爛持續多年，可見甲營養不良或甲缺失，牙齒變形常見，喉部和支氣管損害可以導致呼吸窘迫甚至死亡。其他系統損害包括骨骼肌肉變形，胃腸道損害、泌尿生殖器損害。患兒多于2歲內死亡。

3.3.2 良性泛發性萎縮性大皰性表皮松解癥 即非Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥。大多數出生時有癥狀，表現為泛發水皰和萎縮，有黏膜受累、甲營養不良。特征性的損害為牙齒牙釉質的缺陷和萎縮性禿發。患者可以存活至成年。

3.3.3 瘢痕性交界型大皰性表皮松解癥 水皰愈合形成瘢痕導致并指和攣縮，可發生口腔黏膜病變，并伴前鼻孔狹窄。

3.3.4 進行性交界型大皰性表皮松解癥 又稱神經營養型大皰性表皮松解癥。兒童或成人期發病，常有甲營養不良。水皰發生于手足，逐漸發展至肘膝部，伴有進行性萎縮、指紋消失和舌乳頭消失。還可伴先天性進行性感知耳聾。

3.3.5 交界型大皰性表皮松解癥伴幽門閉鎖 常染色體隱性遺傳病。出生時即出現嚴重的皮膚黏膜受損和幽門梗阻，多在新生兒期死亡。

4 輔助檢查

包括皮損普通組織病理、皮膚免疫熒光病理、鹽裂實驗等。根據亞型不同，皮膚組織病理表現為缺乏炎癥細胞浸潤的表皮內或表皮下水皰。直接及間接免疫熒光均為陰性。皮膚鹽裂實驗提示熒光沉積在真皮側。

5 診斷

遺傳性大皰性表皮松解癥最佳的診斷、分類方法是詳細詢問患者的個人和家族史，并通過皮膚組織病理、免疫熒光、透射電鏡及基因檢測來進一步核實。臨床表型較重的患者，可進行產前診斷和遺傳咨詢。

6 鑒別診斷

大皰性表皮松解癥主要與以下疾病進行鑒別。

6.1 獲得性大皰性表皮松解癥 本病屬于自身免疫性皮膚病，靶抗原為Ⅶ型膠原，好發于成年人，表現為摩擦部位的水皰或大皰，但本病沒有家族史，免疫熒光可見基底膜帶IgG沉積。

6.2 大皰性類天皰瘡 好發于老年人，表現為紅斑基礎上多發張力性大皰，少見黏膜受累，瘙癢劇烈。組織病理可見嗜酸性粒細胞浸潤，免疫熒光可見基底膜帶IgG及C3呈帶狀沉積，血清抗BP180抗體(+)。

6.3 卟啉病 遲發性皮膚卟啉病系肝臟尿卟啉原脫羧酶活性缺陷所致。該病分獲得型和遺傳型，后者常為常染色體顯性遺傳，尿卟啉和其他高羧基化卟啉積聚引起皮膚損害。皮膚可出現水皰、紅斑、瘢痕、多毛、色素沉著或脫失及硬皮癥樣改變。實驗室檢查可發現尿卟啉明顯增多，糞卟啉、D-氨基-C-酮戊酸也可增高，伴有血清鐵增多及肝功能異常。先天性紅細胞生成性卟啉病為常染色體隱性遺傳，由尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起。大部分患者皮膚光敏感從幼兒早期出現，表現為日光暴露部位出現紅斑、水皰、血皰等。皮損反復，夏重冬輕，最終形成嚴重的瘢痕導致暴露部位的毀損畸形。

7 治療

治療以防止機械性損傷和感染為主。系統應用糖皮質激素無效。口服和外用抗感染藥物可以預防創面的繼發感染，潰瘍面可以應用水性敷料和人工皮膚加快愈合。食管狹窄需擴張食管。后期形成肢體畸形需外科手術矯正。若繼發鱗狀細胞癌，則需行皮膚活檢，明確診斷后及時手術切除。患者預后差異大，取決于遺傳性EB的亞型和患者總體健康狀況，輕型的EB隨年齡增加癥狀改善，重型的EB患者因反復瘢痕形成出現肢體殘毀、活動受限及食道狹窄。極重型的EB患者常在嬰幼兒期死亡。

(下載網址：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s76 59/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml)