血清sLOX-1、HbA1c對OSAHS合并2型糖尿病患者下肢血管病變的診斷價值

白亞麗 范榕 劉瑤 趙雅寧 韓影 戈艷蕾 張馨

(1華北理工大學，河北 唐山 063000；2鄭州市中心醫院)

下肢血管病變(PAD)是糖尿病常見的大血管并發癥，主要病理改變為動脈粥樣硬化〔1〕。PAD在2型糖尿病(T2DM)中患病率高，不僅可導致肢體壞疽、截肢風險增加，且與心腦血管病變存在一定的相關性，可預測心腦血管疾病的發生〔2〕。已有研究〔3〕證實，T2DM和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并存在，是糖尿病的獨立危險因素，有15%～30%的糖尿病患者患有不同程度的OSAHS。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在動脈粥樣硬化斑塊細胞表面的主要受體，參與動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂，因此被認為有望成為預測動脈粥樣硬化性疾病預后的生物學標志物及治療的新靶點〔4〕。糖化血紅蛋白(HbA1c)是評價糖尿病血糖控制水平的指標，目前研究顯示HbA1c與T2DM患者的大血管病變密切相關，是其獨立預測因素〔5〕。但目前關于sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的聯合診斷研究不多，本研究擬探討sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 華北理工大學附屬醫院2015年3月至2016年10月就診的T2DM患者，行夜間連續7 h 以上多導睡眠圖檢測，依據OSAHS入選標準，篩選出T2DM伴OSAHS患者171例，其中111例伴PAD者為病例組，60例無PAD者為對照組。病例組男59例，女52例，平均年齡(56.78±11.58)歲。對照組男28例，女32例；平均年齡(55.85±10.15)歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①符合世界衛生組織1999年制定的T2DM診斷標準；②OSAHS符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的OSAHS診治指南的診斷標準；③簽署知情同意書。排除標準：①急慢性感染性疾病、腫瘤及腫瘤術后；②服用鎮靜、助眠等神經、精神類藥物；③嚴重心、肝、腎功能不全；④合并甲狀腺功能異常或有其他內分泌疾病。

1.2 PAD檢測 入組患者于入院當日或次日采用德國西門子AcusonSequoia C512型彩色多普勒超聲診斷儀，7.5～11 MHz線陣探頭檢測動脈包括雙側股淺動脈、脛后動脈及足背動脈。按常規方法進行盲法測定。測量血管內徑、內壁厚度、斑塊大小和數目、收縮期最大峰值流速等參數，觀察血管狹窄和閉塞情況，以診斷PAD。

1.3 多導睡眠監測 受試者均采用YH1000多導睡眠儀(澳大利亞Compumedics公司)進行多導睡眠圖(PSG)監測。監測前24 h內禁飲酒、濃茶及咖啡，禁服鎮靜催眠類藥物，2 w內無上呼吸道感染，需行整夜連續不少于7 h的睡眠呼吸監測。主要采集呼吸暫停低通氣指數(AHI)及最低血氧飽和度(LSaO2)為主要參考指標。

1.4 血清sLOX-1水平監測 于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心20 min，分離血清，置于-80℃下保存待測。待標本收齊后解凍統一采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒購自天津灝洋生物制品科技有限責任公司，觀察組血清sLOX-1水平高于平均值者為異常。

1.5 血液生化指標檢測 入院后次日清晨空腹抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平，乳膠增強免疫抑制法測定HbA1c水平。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、Pearson相關分析、受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1 兩組血清sLOX-1、HbA1c比較 病例組血清sLOX-1、HbA1c水平〔(256.57±24.28)ng/ml、(9.24±1.42)%〕顯著高于對照組〔(231.55±25.62)ng/ml、(7.24±1.12)%〕(t=6.308、9.425，P<0.001)。

2.2 病例組血清sLOX-1與HbA1c的關系 病例組HbA1c <8.2%27例，sLOX-1為226(195～249)ng/ml;HbA1c 8.2%～10.1% 58例，sLOX-1為260(230～290)ng/ml; >10.1% 26例，sLOX-1為279(238～293)ng/ml。隨著血清HbA1c水平的升高，血清sLOX-1水平也逐漸升高。血清HbA1c與sLOX-1水平呈顯著正相關(r=0.759，P<0.05)。

2.3 血清sLOX-1與HbA1c及二者聯合診斷OSAHS合并T2DM患者PAD中的價值 根據ROC曲線判定HbA1c≥7.45%，sLOX-1≥235.5 ng/ml為診斷陽性值，HbA1c診斷PAD的曲線下面積(AUC)為0.869(95%CI0.815～0.923，P<0.001)，敏感度為91.9%，特異度為61.7%；血清sLOX-1診斷PAD的AUC為0.754(95%CI0.679～0.830，P<0.001)，敏感度為83.8%，特異度為55.0%，二者聯合診斷PAD(HbA1c≥7.45%或sLOX-1≥235.5 ng/ml)的AUC為0.869(95%CI0.887～0.962，P<0.001)，敏感度為94.6%，特異度為73.3%。HbA1c聯合sLOX-1檢測診斷的敏感度、特異度均顯著高于單純HbA1c及sLOX-1檢測(P<0.05)。

3 討 論

PAD臨床表現為患肢麻木酸楚、疼痛難忍、間歇性跛行，一旦發生感染，面臨截趾或截肢率是正常人的5～15倍，是糖尿病致殘和致死的主要原因〔6〕。研究顯示〔7〕，血管病變是OSAHS的主要并發癥之一，OSAHS疾病由于長期的間歇低氧引起的氧化應激、炎癥反應等也是誘導動脈硬化的獨立危險因素，其并發高血壓、冠心病等心血管疾病的概率明顯增高。OSAHS合并T2DM患者PAD嚴重影響患者的生活質量甚至壽命。因此早期診斷具有重要的臨床意義。

LOX-1最早在內皮細胞中表達，后來又發現在巨噬細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞中也有表達，具有結合、內吞、降解ox-LDL的功能〔8〕。研究認為血清sLOX-1通過特異性結合、攝取ox-LDL參與動脈硬化的形成，其可用于急性冠狀動脈綜合征的早期診斷，其敏感度和特異度均高于心肌損傷標志物肌鈣蛋白T〔9〕。血清LOX-1的作用機制可能與它是血管內皮細胞功能障礙、血脂紊亂與動脈硬化發生相關聯的主要受體有關，主要通過特異性的結合并轉運ox-LDL進入血管內皮細胞，從而發揮生物學毒性：被轉運到血管內皮細胞的ox-LDL一方面可抑制血管內皮細胞的活性功能，促進單核細胞和血小板活化，加速單核細胞向血管內皮細胞黏附和聚集，促進泡沫細胞形成，觸發動脈粥樣硬化〔10〕；另一方面，LOX-1還可介導ox-LDL促進血管平滑肌細胞增殖和遷移，誘導細胞凋亡，加速動脈硬化進程〔11〕。趙永才等〔12〕對108例老年T2DM患者的檢查發現，PAD組血清sLOX-1水平高于單純T2DM組。本研究結果與上述報道一致。HbA1c是評價糖尿病水平的重要指標，蔣鳳秀等〔13〕的研究結果顯示HbA1c是糖尿病PAD的獨立預測因素。機制為長期高血糖狀態可導致HbA1c升高，蛋白質發生糖化，激活晚期糖基化終產物(AGES)，AGES與AGES受體結合，引起氧化應激，導致血管內皮細胞功能紊亂、血小板功能受損、血栓形成增加，最終導致動脈粥樣硬化。血清sLOX-1和HbA1c在糖尿病PAD中的的作用雖已明確，但目前多將二者單獨進行研究，尚無聯合診斷價值的研究。本研究提示HbA1c和sLOX-1的聯合診斷可以提高PAD的診斷敏感度和特異度，降低漏診率和誤診率。