腹腔鏡手術對IVF-ET失敗病例的病因診斷和治療價值—120例病例回顧性分析

劉倩，鄧姍，陳蓉，孫愛軍，田秦杰，郁琦

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術自1978年誕生以來，經過40年的發展，目前已成為治療不孕癥的重要手段。IVF最早的指征是針對手術不能糾正的輸卵管梗阻性病變，后逐步擴大到排卵障礙、子宮內膜異位癥、男性因素不孕和不明原因不孕等范疇，由于引入了多種影響生育的因素，導致輔助生育的整體妊娠率較單純輸卵管指征者有所下降。另一方面，缺乏對“不孕癥”整體評估的理念，盲目擴大或放寬IVF-ET指征的現象并不少見，也一定程度上造成了人為的失敗因素。不僅浪費了醫療資源，也造成了患者身心傷害和財產損失。本研究通過回顧性分析IVF-ET失敗者行宮腹腔鏡檢查的病例資料，探討了其助孕失敗的潛在原因以及宮腹腔鏡聯合檢查的意義。

資料與方法

一、研究對象

北京協和醫院婦科內分泌組于2010年12月至2017年11月間，因既往IVF-ET失敗(不限次數)史收入我院行宮腹腔鏡聯合檢查和治療的不孕癥患者，總計120例。

排除標準：存在明確的導致IVF-ET失敗的因素，如卵巢功能儲備下降、FSH>20 U/L、取卵失敗或重度宮腔粘連、子宮內膜厚度全周期<5 mm、顯著的子宮腺肌癥等情況。

二、分析指標

詳細記錄：患者基本信息；前次IVF-ET指征、失敗經過；本次手術方式，術中情況(術中所見及操作)；電話隨訪患者妊娠結局，隨訪至2018年1月，隨訪內容包括是否妊娠、妊娠方式、妊娠結局。

三、統計學方法

應用SPSS 19.0軟件包分析。卡方檢驗用于組間率的比較；P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本信息

共納入120例患者，平均年齡35.5歲(26～48歲)。原發不孕63例，繼發不孕57例，平均不孕時間5.5年(1～17年)。既往平均取卵11個，平均形成胚胎5個，平均移植2次。

二、既往行IVF-ET的指征

根據我院多年來一直執行的IVF-ET指征標準：輸卵管阻塞或功能障礙引起不孕；一線促排卵藥物不能糾正的排卵障礙；男方嚴重的少、弱精(由男科醫生確定需要輔助生育技術)；手術病理診斷的子宮內膜異位癥；不明原因不孕(經包括宮腹腔鏡檢查在內的各項檢查提示有自然妊娠可能但始終未孕，和或促排卵+IUI 2～3次后仍未孕者)。

本組病例中，IVF-ET指征明確者55例(45.8%)，其中因輸卵管因素者34例(61.8%)、排卵障礙7例(12.7%)、男方因素9例(16.4%)、子宮內膜異位癥5例(9.1%)。無明確IVF-ET指征者65例(54.2%)。

三、宮腹腔鏡檢查情況

1.輸卵管情況：輸卵管積水36例，其中雙側輸卵管積水10例、單側輸卵管積水對側輸卵管通暢19例、單側輸卵管積水對側輸卵管不通暢7例。雙側輸卵管根部不通11例。雙側輸卵管通暢60例(含其中一側通暢，對側通而不暢3例)。單側輸卵管通暢13例。

2.子宮內膜異位癥：腹膜型子宮內膜異位癥50例，卵巢子宮內膜異位囊腫3例，腹膜型子宮內膜異位癥合并子宮內膜異位囊腫2例，深部子宮內膜異位癥1例，腺肌瘤1例。無子宮內膜異位癥63例。

3.盆腹腔黏連：盆腹腔黏連48例，其中17例盆腔廣泛黏連、子宮直腸窩封閉。

以上為腹腔鏡檢查發現的異常情況，所有病例宮腔鏡檢查未發現特殊情況。

四、根據既往行IVF-ET時是否以輸卵管因素為指征分組分析

1.因輸卵管因素行IVF-ET：34例，均曾經做過子宮輸卵管造影(HSG)。造影結果與此次腹腔鏡術中通液結果的對比情況詳見表1。其中，55.9%(19/34例)存在單側或雙側輸卵管積水，與術中輸卵管積水的診斷符合率為84.2%(16/19例)；HSG提示雙側輸卵管不通與術中的符合率為42.9%(6/14例)。本組患者術后妊娠率為44.1%(15/34例)。

2.非輸卵管因素行IVF-ET：86例。經腹腔鏡探查存在輸卵管積水者19.8%(17/86例)，其中雙側積水3例、單側積水(對側通暢)10例、單側積水(對側不通)4例。術后成功妊娠9例，妊娠率52.9%(9/17)。不存在輸卵管積水者69例，術后妊娠率39.1%(27/69)，輸卵管積水與無積水患者妊娠率之間存在統計學差異(P<0.05)，其中自然妊娠占所有妊娠者37.0%(10/27)。

五、妊娠結局

電話隨訪至2018年1月，失訪7例，失訪率5.8%。尚未試孕3例(離異1例，病情需要避孕1例，等待IVF-ET 1例)。110例嘗試妊娠的患者中，妊娠狀態及結局詳見圖1。總體妊娠率49.1%(54/110)，流產率9.3%(5/54)。

表1 造影結果與腹腔鏡術中通液評估輸卵管情況及其妊娠結局

注：*IVF-ET受孕；#自然受孕

*含雙胎早產1例；#早孕期1例、中孕期21例、晚孕期1例；**試孕失敗且/或未行IVF-ET病例；##離異1例、病情需要避孕1例、等待IVF-ET 1例圖1 妊娠結局流程圖

六、輸卵管積水與否的術后妊娠結局

根據腹腔鏡檢查術中有無輸卵管積水分組，兩組患者的妊娠結局參見表2。

輸卵管積水36例，其中失訪1例、離異1例。腹腔鏡檢查手術時35例積水患者進行了輸卵管根部切斷+遠端造口(30例)/輸卵管切除(5例)，1例積水患者進行了輸卵管造口。輸卵管積水處理后成功妊娠20例，妊娠率58.8%(20/34)，其中1例自然妊娠、19例IVF-ET。9例目前處于妊娠中、晚孕期，10例已自然分娩，1例自然流產。

無輸卵管積水者84例，其中失訪6例、因病情需要避孕1例。成功妊娠34例，妊娠率44.2%(34/77)，其中自然妊娠11例、IVF-ET妊娠23例。

表2 根據輸卵管積水與否分組分析妊娠結局[n(%)]

注：與無輸卵管積水組比較，*P<0.05

討 論

本次回顧性研究提示，超過半數的IVF-ET失敗患者并不具備明確的助孕指征。既往以“輸卵管不通”為指征行IVF-ET的患者中，55.9%存在單側或雙側輸卵管積水，且與術中輸卵管積水的診斷符合率高達84.2%，但均未予處理，很可能是造成助孕失敗的重要原因。HSG提示雙側輸卵管不通的情況與術中診斷的符合率僅為42.9%，此類情況仍有自然受孕的可能。既往因非輸卵管因素行IVF-ET者中，經腹腔鏡探查19.8%存在輸卵管積水，術后妊娠率52.9%，顯著高于不存在輸卵管積水者(術后妊娠率39.1%，P=0.045)，且其中自然妊娠占37.0%。另外，根據本次手術中是否診斷輸卵管積水將病例分組，積水組的術后妊娠率(58.8%)顯著高于非積水組(44.2%，P=0.032)，均說明在IVF-ET前行腹腔鏡手術對于促進自然妊娠以及處理輸卵管積水后改善輔助生育結局的重要作用。應強調嚴格把握IVF-ET指征，并就規范合理的助孕前診治流程進行進一步研究和形成共識。

IVF最初用于治療因輸卵管梗阻引起的功能障礙[1]。鑒于其效果確切，IVF現已開展用于因排卵障礙、男方少/弱精、子宮內膜異位癥、不明原因(腹腔鏡在內的各項檢查正常，促排卵+IUI 2～3次后仍未孕)等因素引起的不孕患者。但IVF不是萬能的，不僅費用昂貴，在其有效性、價值、危險因素和社會/宗教等方面仍存在爭議。誘發排卵、IVF-ET的醫源性并發癥都是不可忽視的問題[2]。本研究中既往IVF-ET無明確指征的病例占54.2%(65/120)，也就是說此部分病例的輔助生育可能屬于過度治療。過度治療不僅造成了醫療資源的浪費，也給患者及家屬帶來極大心理及經濟壓力，而且可能引發卵巢過度刺激綜合癥、取卵穿刺過程中引起損傷及出血等并發癥。反復強調嚴格把握IVF-ET指征并不為過，腹腔鏡檢查對于明確IVF-ET指征或處理IVF-ET不利因素具有重要的價值[3-5]。

輸卵管因素是IVF-ET助孕的最常見指征，而其中輸卵管積水占輸卵管性不孕的10%～30%[6]。既往研究一致表明輸卵管積水與IVF結局不良相關，輸卵管積水對植入的胚胎或子宮內膜容受性的不利影響，可能是通過機械因素、微生物、內毒素、細胞因子、營養素缺乏、氧化應激和/或女性的基因型(HOXA10)等產生的[7]。輸卵管積水患者的活產率是無輸卵管積水女性的一半[8]。而且，隨機試驗證實，輸卵管積水女性在IVF之前接受輸卵管切除術可以提高妊娠率，所以推薦這一做法[9]。多項研究報道成功處理積水輸卵管后移植成功率、臨床妊娠率、活產率可顯著提高[10-11]。鑒于輸卵管積水是明確影響IVF-ET結局的不利因素，本研究中按手術中有無輸卵管積水分組，輸卵管積水患者術后妊娠率顯著提高，且顯著高于無積水患者(P=0.032)，再次證明IVF-ET前對積水的輸卵管進行預處理非常重要。IVF-ET前應充分評估輸卵管情況，對存在輸卵管積水的病例進行積極預處理。

子宮輸卵管造影(HSG)是評估輸卵管的首選篩查方法，具有簡單、經濟、安全等優點，即使在內鏡手術飛速發展的今天仍有其存在的合理性。但與腹腔鏡下通液相比，畢竟不是診斷的金標準，存在一定的假陰性和假陽性缺陷。一項包含20項研究的Meta分析納入了4 179例患者，對比了HSG與腹腔鏡下輸卵管通液(金標準)的診斷效能。HSG診斷輸卵管通暢性的敏感性和特異性分別僅為65%和83%[12]；進行亞組分析時，HSG在診斷輸卵管遠端阻塞或嚴重的輸卵管遠端粘連時似乎有很高的特異性和敏感性，但在診斷輸卵管近端阻塞時特異性卻要低得多。我院前期就在“子宮輸卵管造影診斷輸卵管因素不孕的價值分析”[13]一文中顯示：HSG診斷與宮腹腔鏡檢查結果的總符合率為70.8%，其診斷輸卵管通暢性的總敏感度為65.5%、特異度為76.2%；診斷輸卵管通暢、積水及阻塞的符合率分別為79.2%、55.1%和65.6%，原發或繼發不孕、有無手術史、輸卵管周圍有無粘連對診斷符合率均有顯著影響。本組病例中結果顯示HSG對積水的陽性預測值可達84.2%(16/19)，應高度重視，從改善輔助生育妊娠結局角度應建議積極處理；而HSG提示雙側輸卵管不通的情況與術中診斷的符合率僅為42.9%，低于文獻報道數據，此類情況提示單憑HSG結果指示行IVF-ET可能會存在過度治療的問題，患者如果先行腹腔鏡診斷的話，有繼續嘗試自然妊娠的可能。

腹腔鏡檢查對于不孕的診治價值，除了體現于輸卵管積水的診斷和處理外，在診斷和處理子宮內膜異位癥病灶、分解粘連和恢復盆腔解剖、改善非梗阻性輸卵管的功能、通過盆腔沖洗改善盆腔內環境以及發現和處理內膜病變，進而改善內膜容受性等多方面均有幫助，有利于提高術后自然妊娠率或改善輔助生育結局。本研究中無輸卵管積水的84例患者，術后妊娠率高達44.2%，說明非輸卵管積水的情況也可通過腹腔鏡手術獲益。文獻報道腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥合并不育，術后妊娠率顯著提高[14]。另有研究報道腹腔鏡診斷后隨即手術，行病灶切除、燒灼和消融者妊娠率顯著高于單獨腹腔鏡檢查者[15]。本研究中合并子宮內膜異位癥57例，經手術處理，術后妊娠率為43.9%(25/57)，得到了非常理想的改善。但宮腹腔鏡是一種手術操作，需要特殊設備與技術，亦有發生手術并發癥的風險。目前還沒有隨機試驗針對不明原因的不孕不育夫婦在排卵誘導前進行診斷性腹腔鏡檢查的成本效益及時機進行評估。根據體格檢查、HSG或病史(例如，當前痛經、盆腔疼痛或深部性交疼痛；既往復雜性闌尾炎、盆腔感染、盆腔手術或異位妊娠等)懷疑子宮內膜異位癥或盆腔粘連/輸卵管疾病的女性，更建議行腹腔鏡檢查[16-17]。我院多年來堅持“特發性不孕”先行宮腹腔鏡檢查再做IVF-ET決策的臨床共識，是具有合理性的，希望能開展相應的成本效益研究。

本研究除分組比較提示輸卵管積水對于IVF-ET的負面影響外，也是一項自身對照研究，既往IVF-ET失敗的病例經宮腹腔鏡手術后，妊娠率得到了大幅提高，盡管絕大多數仍是采用輔助生殖技術，但接近50%的總體妊娠改善率是可觀的，提示了宮腹腔鏡檢查的重要意義。其中，輸卵管積水的診斷和處理尤其重要。做為輸卵管檢查的金標準，與輸卵管造影相比，具有顯著的優勢和不可替代性。故我院一直貫徹門診篩查—宮腹腔鏡診斷治療—輔助生育的三階梯診療規范，對避免過度醫療、節省醫療資源和保障IVF-ET質量均有助益。

目前對IVF-ET失敗者行宮腹腔鏡檢查的研究并不多，此研究納入的病例數多，得到了較為肯定的結論，為今后的臨床實踐提供了較好的指導。但本研究中既往IVF-ET失敗的因素等相關信息收集不齊全，無法就IVF-ET失敗的原因進行單因素、多因素分析，混雜因素對妊娠結局的影響偏倚也較大，故可能存在較多缺陷。未來應針對較合理規范的助孕前診治流程開展前瞻性的、大樣本的衛生經濟學和價值醫學研究。