兩種不同陰道給藥黃體支持方案用于激素替代FET周期的臨床結局比較

張少娣，李秋圓，張翠蓮

(河南省人民醫院生殖中心，鄭州 450003)

凍融胚胎移植(FET)是IVF-ET技術的重要組成部分，它可以提高累積妊娠率，減少患者的花費和痛苦，降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生等。激素替代治療(HRT)準備子宮內膜具有方案簡單、適應癥廣泛、方便醫患時間安排等優點。但是在HRT周期中，患者沒有自身黃體生成，因此黃體支持是維持妊娠的關鍵。目前對于HRT-FET黃體支持的藥物種類、給藥方式、藥物劑量等觀點不一，且大多數研究是關于不同給藥方式(肌肉注射黃體酮與陰道給藥或者口服給藥)的療效比較。而對于陰道給予不同黃體酮藥物療效觀察的文獻相對較少，尤其在HRT-FET周期中[1-5]。常用陰道給藥的黃體支持藥物有兩種，即黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同)和黃體酮軟膠囊(安琪坦)。本文回顧性分析了2011年1月至2017年12月在我院生殖中心接受HRT-FET、符合納入標準的5 011個周期，比較并分析了黃體酮陰道緩釋凝膠聯合地屈孕酮片和黃體酮軟膠囊聯合地屈孕酮片2種不同陰道給藥黃體支持方案對HRT-FET周期妊娠結局的影響，報道如下。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2011年1月至2017年12月在我院生殖醫學中心行HRT-FET患者的臨床資料，共5 011個周期。入組標準：年齡20～40歲；孕酮轉化日子宮內膜厚度≥8 mm；移植2枚D3胚胎，至少有1枚胚胎達到優質胚胎標準(D3胚胎：7～9細胞1～2級)。排除標準：合并子宮畸形、宮腔粘連、染色體異常、反復自然流產病史、反復著床失敗病史、輸卵管積水、嚴重的子宮腺肌病等，患者符合任何一項即排除在外。

根據不同用藥情況將納入對象分為兩組：黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮組(A組)，3 049個周期；黃體酮軟膠囊+地屈孕酮組(B組)，1 962個周期。

二、研究方法

子宮內膜準備均采用HRT：患者從月經周期第2～4天開始，口服戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳，德國；1 mg/片)4～8 mg/d×7 d；7 d后超聲監測子宮內膜厚度并調整戊酸雌二醇劑量，最大劑量為8 mg/d，使用時間為12～20 d。當內膜厚度≥8 mm，戊酸雌二醇維持原劑量繼續服用同時給予黃體酮轉化內膜。黃體酮給藥方式均為陰道給藥聯合口服給藥。A組黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國；90 mg/支)陰道給藥，1支/d聯合地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭；10 mg/片)口服，20 mg/d；B組采用黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏大藥廠，法國；100 mg/粒)陰道給藥，200 mg/次，3次/d，聯合地屈孕酮片口服，20 mg/d。

胚胎移植：黃體酮轉化內膜后4 d移植2枚D3胚胎，移植前按照胚胎發育速度、碎片程度及卵裂球均等度對移植胚胎進行評分。移植后維持雌、孕激素劑量不變，直到移植后14 d查血β-HCG。若妊娠，激素補充維持至孕10周停藥。

三、觀察指標

觀察兩組患者的臨床結局，包括生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、早期流產率、異位妊娠率、多胎率。

判斷標準：血清β-HCG>50 U/L定義為HCG陽性；移植后4周行B超檢查，宮腔內見妊娠囊確定為臨床妊娠，異位妊娠亦記為臨床妊娠；發生在12周以前的流產定義為早期流產。其中HCG陽性率=HCG陽性周期/移植周期，臨床妊娠率=臨床妊娠周期/移植周期，早期流產率=早期流產周期/臨床妊娠周期，異位妊娠率=異位妊娠周期/臨床妊娠周期，多胎率=多胎妊娠周期/臨床妊娠周期。

四、統計學分析

結 果

一、總體情況

本研究共納入5 011個FET周期，年齡20～40歲，不孕年限1～17年，臨床妊娠率為67.13%(3 364/5 011)，胚胎著床率為48.83%(4 894/10 022)，早期流產率為8.92%(300/3 364)，多胎率為45.07%(1 516/3 364)，異位妊娠率為1.46%(49/3 364)，其中宮外妊娠合并宮內妊娠8例，均行宮外孕手術治療并保留宮內妊娠，其中1例患者手術后宮內妊娠發生流產。

二、A組和B組患者基本情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(BMI)、孕酮轉化日子宮內膜厚度等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

三、A組和B組患者妊娠結局的比較

A組的胚胎著床率顯著高于B組(49.89% vs. 47.20%)，A組的早期流產率則顯著低于B組(7.93% vs. 10.49%)，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的HCG陽性率、臨床妊娠率、異位妊娠率、多胎率等比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者基本情況比較(-±s)

表2 兩組患者的臨床結局比較(%)

注：與B組比較，*P<0.05

討 論

隨著胚胎冷凍技術的進步，尤其是玻璃化冷凍技術的發展，FET周期在輔助生殖技術(ART)中的應用越來越廣泛，甚至有的生殖中心以全胚凍存后FET為主要移植策略[1-2]。FET周期主要適應人群是OHSS高風險人群、黃體期促排卵及高孕激素下促排卵等不適合新鮮周期移植胚胎的患者、新鮮周期內膜異常的患者、胚胎植入前遺傳學診斷/胚胎植入前遺傳學篩查(PGD/PGS)助孕的患者。FET周期臨床方案主要有以下3種：自然周期、HRT、誘導排卵周期。HRT是FET中應用非常廣泛的子宮內膜準備方法，尤其適用于多囊卵巢綜合征及其他疾病引起的排卵障礙、反復著床失敗、黃體功能不足、內膜偏薄的患者。

一、HRT-FET周期黃體支持的必要性及陰道用黃體酮的優缺點

在HRT-FET周期中，患者無自身黃體生成，子宮內膜的準備、早期妊娠的維持完全依賴于雌、孕激素的外源性補充，因此HRT-FET中合適的黃體支持方案是維持穩定的妊娠率和降低早期流產率的關鍵。目前對于HRT-FET黃體支持的給藥劑量、給藥方式及終止時間尚存在爭議。既往黃體酮針劑是國內醫院廣泛應用的黃體支持方式，具有價格低廉、血藥濃度高等優點，但由于它需要進行注射，有坐骨神經損傷的風險，加之采用ART助孕的患者一般需要較長時間使用黃體酮，使用劑量較大，長期注射容易導致疼痛及注射局部硬結甚至無菌膿腫形成[3]，上述因素導致肌肉注射黃體酮患者依從性較差。近年來國內一些生殖中心的黃體支持方案嘗試采用陰道給藥或聯合口服給藥途徑。陰道給予黃體酮后陰道上皮細胞迅速吸收并擴散至宮頸、宮體，4 h后子宮及內膜部位就達到穩定有效的藥物濃度，即“子宮首過效應”，此途徑無肝臟首過效應，且血中黃體酮濃度較低，可以降低其他系統因黃體酮導致的不良反應[4-5]。陰道給藥在很多國家已成為ART黃體支持的首選治療方式[6]。但陰道給藥可能引起患者陰道分泌物增加、外陰瘙癢、藥渣殘留等副作用。目前國內生殖中心常用的陰道給藥黃體酮有兩種：黃體酮緩釋凝膠和微粒化黃體酮膠囊。

二、HRT-FET不同黃體支持方案的效果比較

在ART助孕過程中黃體支持是必不可少的，是維持妊娠率和降低早期流產率的關鍵環節之一，黃體支持方案有很多種，例如不同劑型、不同劑量、不同使用時間等。針對不同黃體支持方案臨床效果比較的研究非常多，大多數研究認為肌肉注射黃體酮與陰道用黃體酮、皮下注射與陰道用黃體酮、口服給藥與陰道用黃體酮均可以獲得類似的妊娠結局[7-10]。國內遲洪濱等[11]的一項多中心研究認為黃體酮陰道緩釋凝膠在ART中作為黃體支持方案具有滿意的療效和安全性，相比于肌肉注射方式，患者更愿接受黃體酮凝膠陰道給藥。近幾年關于HRT-FET黃體支持方案的研究也逐漸增多，許科等[12]比較了260例HRT-FET周期患者及300例自然周期FET患者肌肉注射黃體酮聯合口服地屈孕酮與黃體酮陰道緩釋凝膠聯合口服地屈孕酮的臨床效果，研究認為黃體酮陰道緩釋凝膠組有較高的臨床妊娠率及持續妊娠率，差異有統計學意義(P<0.05)，但是該研究周期數偏少，結論需要進一步論證。Wang等[13]比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮在HRT-FET中的臨床結局，研究納入1 500個周期(每組750個)，兩組患者的活產率、臨床妊娠率、流產率及宮外孕率比較均無顯著性差異，認為黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮可以獲得相似的臨床結局。一項涉及全球35個國家超過5萬個IVF周期的調研顯示，64.9%的周期單獨使用陰道黃體酮做為黃體支持，其中陰道緩釋凝膠占35.2%，黃體酮軟膠囊占29.7%；單純肌肉注射黃體酮占13.0%，提示陰道給藥在全球黃體支持方案中顯示出了一些優勢[14]。因此一些研究開始比較不同陰道給藥黃體酮制劑的臨床結局。有多個隨機對照試驗(RCT)研究比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與陰道給藥黃體酮軟膠囊在新鮮胚胎移植周期黃體支持的療效，結論是黃體酮陰道緩釋凝膠組的胚胎著床率和臨床妊娠率高于黃體酮軟膠囊組[15-17]。既往關于HRT-FET周期中不同黃體支持方案比較的研究，多數是比較肌肉注射黃體酮與陰道給藥黃體酮的療效[18-20]，而關于兩種不同陰道給藥黃體支持療效的研究比較少。

本研究在HRT-FET中使用陰道給藥聯合口服地屈孕酮行黃體支持，探討不同陰道給藥黃體支持聯合口服給藥的臨床效果，以期為陰道給藥黃體支持的臨床應用提供參考。我們共納入5 011個HRT-FET周期，均采用陰道給藥聯合口服給藥行黃體支持，其臨床妊娠率為67.13%，胚胎著床率為48.83%，早期流產率8.92%，異位妊娠率1.46%，均獲得了較理想的臨床結局。黃體酮陰道緩釋凝膠聯合地屈孕酮片(A組)和黃體酮軟膠囊聯合地屈孕酮片(B組)2種不同陰道給藥方案的生化妊娠率、臨床妊娠率、宮外孕率比較均無顯著性差異(P>0.05)，但A組的早期流產率顯著低于B組，胚胎著床率顯著高于B組(P均<0.05)，提示兩種不同的黃體酮陰道制劑聯合地屈孕酮口服用于黃體支持可以獲得相似的臨床效果，黃體酮陰道緩釋凝膠聯合地屈孕酮組的著床率較高，早期流產率較低。但因為本研究為單中心回顧性研究，研究結果可能有一定偏倚，后續需要進一步行多中心聯合前瞻性的RCT研究加以探討。

綜上所述，HRT-FET周期的黃體支持方案可以考慮陰道給藥聯合口服用藥，其具有用藥簡單方便、患者痛苦少、護士工作量少等優點，且陰道給予不同的黃體酮藥物可達到相似的臨床效果，其中黃體酮陰道緩釋凝膠聯合地屈孕酮可以降低早期流產率，提高胚胎著床率，但其價格偏貴。因此臨床工作中應綜合考慮并結合患者的經濟情況來選擇不同的陰道給藥黃體支持方案。