IVF與IUI助孕成本效益比較的初步探討

李潔，李艷，乃東紅

(廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生計(jì)生委生殖中心，南寧 530021)

具有成本效益的衛(wèi)生保健是為了最大化人口健康狀況以及最低化消耗可使用的資源，在任何衛(wèi)生保健系統(tǒng)，這都是一個(gè)值得考慮的問題。英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)在2016年更新的指南中推薦對(duì)于女方有正常排卵、輸卵管通暢且男方精液正常的不孕夫婦可建議先行6個(gè)周期的宮腔內(nèi)人工授精(IUI)[1]；而對(duì)于女方輕中度子宮內(nèi)膜異位癥或男方輕中度少弱精子癥或不明原因引起不孕不育的夫婦積極試孕2年仍未妊娠者，可直接行體外受精(IVF)助孕治療，并補(bǔ)充成本核算指導(dǎo)IUI或IVF助孕方式的選擇[2-3]。許多夫婦經(jīng)歷過失敗的IUI助孕治療隨后則進(jìn)行IVF治療，但這些計(jì)算基礎(chǔ)卻完全忽略了成本的影響。即使一些衛(wèi)生保健干預(yù)措施可能使每療程成本相對(duì)較低，具有較好成本效益的方案更利于減少每療程的成本，且具有更好的臨床有效性。因此更好的進(jìn)行助孕方案的選擇以及減少當(dāng)前資金花費(fèi)的需求，調(diào)整整體醫(yī)療治療支出對(duì)不孕夫婦也是一種較好的治療策略[4-7]。因此，本研究的目的是依據(jù)NICE的治療策略，回顧性分析本中心IUI或IVF助孕周期的臨床資料，對(duì)IVF或IUI助孕的患者進(jìn)行成本效益分析，讓他們有更好更經(jīng)濟(jì)的助孕方案選擇。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽取2016年期間在本中心行IUI助孕的113個(gè)周期(IUI組)，以及行IVF助孕治療的121個(gè)取卵周期(IVF組)，年齡24～41歲，包括原發(fā)性不孕和繼發(fā)性不孕患者。兩組患者中不育原因包括：子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸因素、不明原因不育、男方因素以及雙方因素。而對(duì)于因男方因素或輕中度子宮內(nèi)膜異位或不明原因?qū)е碌牟辉谢颊撸琁UI和IVF均可作為首要的助孕方式。IUI助孕患者中至少有一側(cè)輸卵管通暢。

研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢反應(yīng)正常，基礎(chǔ)FSH≤12 U/L；(2)IVF助孕患者采用標(biāo)準(zhǔn)黃體中期降調(diào)節(jié)方案，進(jìn)行控制性促排卵(COH)；(3)首次接受常規(guī)IVF助孕治療。IUI助孕患者首次未孕者，可再次行IUI助孕；IVF新鮮周期移植未孕者，繼續(xù)行凍融胚胎移植(FET)周期助孕，直至本次取卵周期全部?jī)雠咭浦餐辍?/p>

二、處理方法

1. IUI助孕：IUI助孕方案有自然周期、單純枸櫞酸克羅米芬(CC)(50 mg×5 d)、CC+人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)(CC 50 mg×5 d+HMG 75 U/支)、單純HMG(75 U/支)方案。卵泡發(fā)育成熟時(shí)，注射HCG 6 000 U或10 000 U，注射HCG后24～36 h行IUI治療，隨后將處理好的丈夫精液，經(jīng)人工授精管注射入子宮腔行IUI；若有3個(gè)以上16 mm卵泡同時(shí)發(fā)育時(shí)，則取消本周期治療。

2. IVF助孕：IVF組患者均用長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)：排卵后5～7 d或服優(yōu)思明15 d，B超檢查若無直徑≥10 mm的殘余卵泡或黃素化卵泡或其他生理性囊腫，用長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)1/3～1/2支，或短效GnRH-a 0.05～0.1 mg/d至HCG日。用GnRH-a 14 d后檢查垂體降調(diào)節(jié)是否達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：血雌二醇(E2)<183 pmol/L、FSH<5 U/L、黃體生成素(LH)<5 U/L；卵泡直徑≤5 mm左右；子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm。

促性腺激素(Gn)啟動(dòng)劑量：根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ) FSH值、竇卵泡數(shù)目(AFC)、BMI以及既往Gn使用情況決定Gn啟動(dòng)劑量。常規(guī)啟動(dòng)劑量為150～225 U/d。用Gn 4～5 d，陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育并測(cè)血E2、LH、FSH水平，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果個(gè)體化調(diào)整Gn用量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡≥16 mm后每日B 超監(jiān)測(cè)1次，同時(shí)測(cè)血E2、LH、孕酮(P)水平，作為調(diào)整Gn劑量及注射HCG時(shí)間的重要指標(biāo)。

HCG的使用時(shí)機(jī)：至少1個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm時(shí)或2個(gè)卵泡直徑達(dá)17 mm時(shí)，血E2達(dá)到平均每個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡(≥16 mm)915～1 098 pmol/L時(shí)當(dāng)晚注射艾澤250 μg +HCG 2 000 U，注射后34～36 h取卵。

胚胎移植：取卵當(dāng)天添加經(jīng)過處理的丈夫精液，在受精后第3天進(jìn)行卵裂期胚胎移植，取卵后進(jìn)行黃體藥物支持，若新鮮周期妊娠者，則結(jié)束本周期助孕費(fèi)用統(tǒng)計(jì)；若未妊娠者，則休息2～3個(gè)月進(jìn)行FET，統(tǒng)計(jì)至本次取卵周期妊娠或本次取卵周期所有冷凍胚胎全部用完。

3.妊娠判斷：胚胎移植后14 d查血β-HCG確定是否妊娠。如陰性則停用黃體支持等待月經(jīng)來潮，如陽性者于IUI術(shù)后或移植術(shù)后28 d行B超檢查，見妊娠囊者為臨床妊娠，并繼續(xù)黃體支持至妊娠10～12周。

三、成本花費(fèi)計(jì)算、統(tǒng)計(jì)指標(biāo)及成本效益

花費(fèi)成本直接與生育治療相關(guān)，并排除卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠以及異位妊娠等相關(guān)并發(fā)癥花費(fèi)的成本。對(duì)IVF或IUI助孕的每周期成本進(jìn)行經(jīng)濟(jì)計(jì)算，并符合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療服務(wù)的消費(fèi)水平[4]。在相關(guān)費(fèi)用信息缺乏的情況下，則基于本中心專家意見和知識(shí)進(jìn)行藥物成本、檢查成本、手術(shù)成本和其他費(fèi)用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

主要的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括：IUI或IVF助孕后的妊娠結(jié)局(臨床妊娠率、多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率)、主要藥物使用費(fèi)用、手術(shù)費(fèi)用以及臨床妊娠成本效益。其次，對(duì)兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、不育年限、原發(fā)不孕比例、精液濃度及不育原因等基礎(chǔ)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。期望的成本花費(fèi)主要用于醫(yī)療服務(wù)，對(duì)于IVF或IUI助孕的患者在醫(yī)療服務(wù)中的所有花費(fèi)作為總成本。臨床妊娠成本效益是每助孕成功1次平均所花費(fèi)的成本(總成本/總?cè)焉飻?shù))。IVF累積臨床妊娠情況指1次藥物刺激卵巢取卵后獲得的全部胚胎經(jīng)過鮮胚移植或FET后獲得妊娠。除此之外，我們還對(duì)3次連續(xù)的IUI助孕患者與IVF助孕患者的臨床結(jié)局進(jìn)行臨床妊娠成本效益比較。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用成組t檢驗(yàn)，如方差不齊則用t’檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用兩樣本率比較(四格表)，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般臨床資料比較

IUI組和IVF組患者年齡、BMI、不育年限、原發(fā)不孕比例、男方精液濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不育原因所占比例分析中，IUI組和IVF組因子宮內(nèi)膜異位癥、不明原因以及男方因素引起不育所占的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IVF組中因雙方因素引起不育的比例大于IUI組，IUI組中因?qū)m頸因素引起不孕的比例大于IVF組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[(-±s)，%]

注：與IVF組比較，*P<0.05

二、兩組患者妊娠結(jié)局情況

113個(gè)IUI助孕周期中，術(shù)后隨訪期間共8例妊娠，總臨床妊娠率7.08%；121個(gè)IVF取卵周期中，術(shù)后隨訪期間共77例妊娠，累積臨床妊娠率為63.64%。IUI組的多胎妊娠率12.50%，IVF組的多胎妊娠率25.97%。IVF組的臨床妊娠率及多胎妊娠率顯著高于IUI組(P<0.05)。IVF組中有3例患者在助孕過程中出現(xiàn)中重度OHSS表現(xiàn)，77例妊娠的患者中有2例患者出現(xiàn)早期流產(chǎn)，2例患者為異位妊娠，與IUI組相比，發(fā)生率均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、患者所花費(fèi)用及成本效益的比較

為了更全面地進(jìn)行成本效益分析，統(tǒng)計(jì)時(shí)將IUI組中連續(xù)進(jìn)行3次IUI的14個(gè)周期單列為3次IUI組，3次IUI組的累積臨床妊娠率為28.57%(4/14)。各組患者所花費(fèi)用及成本效益比較見表3。IVF組所花Gn費(fèi)用、手術(shù)費(fèi)用及總費(fèi)用顯著高于IUI組(P<0.05)(表3)。IVF組中Gn費(fèi)用及手術(shù)費(fèi)用占花費(fèi)的主要部分，分別占40%和32%；而IUI組中Gn費(fèi)用及手術(shù)費(fèi)用所占比例相對(duì)較小(分別為6%和17%)，術(shù)前檢查費(fèi)用所占比例相對(duì)較大(44%)。3次IUI組術(shù)前檢查費(fèi)用所占比例明顯降低(13%)(圖1A～C)。IUI組中，每1名患者成功妊娠所花費(fèi)的成本是46 595.60元，高于IVF組中每例患者成功妊娠所花費(fèi)的成本(34 163.40元)，兩者相差12 432.20元，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3次IUI組中，每1名患者成功妊娠所花的成本為33 341.00元，低于IVF組和IUI組，但差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較(%)

注：與IVF組比較，*P<0.05

表3 經(jīng)IVF/ICSI和IUI治療患者的費(fèi)用比較[(-±s)，元]

注：與IUI組、3次IUI組比較，*P<0.05

A：IUI； B：IVF； C：3次IUI圖1 不同方案的費(fèi)用比例

討 論

研究結(jié)果表明，對(duì)于同時(shí)具有IUI和IVF適應(yīng)證的助孕患者來說，進(jìn)行一個(gè)完整周期的IVF助孕比初次行IUI助孕的妊娠成本更低、更劃算；對(duì)已經(jīng)進(jìn)行IUI助孕的患者，連續(xù)3次行IUI助孕能有效節(jié)省成本且明顯提高臨床妊娠率。通過準(zhǔn)確地樣本信息收集和統(tǒng)計(jì)分析，我們得出的結(jié)論與2016年NICE的指南有著相似的結(jié)論，即對(duì)已有IVF指征的患者(不明原因不孕、輕中度的子宮內(nèi)膜異位癥及男方輕中度少弱精患者)可直接嘗試IVF助孕[1]。

IUI治療有效性的數(shù)據(jù)變化較大，妊娠率從較低至高達(dá)30%以上。這種異質(zhì)性可能是由于研究人群差異、卵巢刺激方案不同、授精的次數(shù)、時(shí)機(jī)以及精液處理的方法差異引起[8]。另外，Collins[9]在2003年提出了IUI與IVF助孕的有效性比較，但并沒有對(duì)兩者花費(fèi)的成本進(jìn)行全面地評(píng)估分析，且納入分析的數(shù)據(jù)僅涉及全球在接受治療患者數(shù)量的一小部分。因此，得出一個(gè)具有參考意義的結(jié)論還需要更多的證據(jù)。鑒于以上發(fā)表的證據(jù)的局限性，本次研究使用本中心當(dāng)前數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，重點(diǎn)分析IUI和IVF助孕的花費(fèi)成本及妊娠結(jié)局，獲得的結(jié)果能更好地反映本中心實(shí)際情況。在本中心行IUI助孕的113個(gè)周期中，臨床妊娠率只有7.08%，但在大多數(shù)研究中，IUI的助孕妊娠率可達(dá)到10.00%[10-12]。NICE報(bào)道對(duì)于連續(xù)進(jìn)行5～6個(gè)周期的IUI助孕患者，累積臨床妊娠率可達(dá)到33.00%[13]。在我們本次的研究模型中，對(duì)于連續(xù)3個(gè)周期IUI助孕的患者累積妊娠率達(dá)28.57%，因此，我們的研究結(jié)果跟NICE估計(jì)的相似。然而，許多專家認(rèn)為這實(shí)際上是一個(gè)較高的臨床妊娠率估計(jì)，真實(shí)的妊娠率應(yīng)該偏低。如果真正的妊娠率是降低的，這將對(duì)IUI助孕的成本效益有所偏見，而使IVF助孕的成本相對(duì)更低，結(jié)果會(huì)更加有利于提供IVF助孕為首選的治療策略。

使用目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來比較IUI和IVF的成本效益。有研究表明，對(duì)于不明原因不孕或男方輕中度少弱精患者，與IVF助孕相比，IUI有著更合適的成本效益[14-15]。然而，這些研究并沒有納入IVF取卵周期中FET周期的治療，明顯擴(kuò)大了IVF助孕成本[15]。更重要的是，對(duì)于大多數(shù)已經(jīng)經(jīng)歷過多次失敗的IUI助孕的夫婦，隨后將其助孕方式改為IVF，這些研究沒有考慮前期多次失敗的IUI助孕所花的費(fèi)用[15]。當(dāng)助孕患者提出較固定的花費(fèi)預(yù)算時(shí)，妊娠率較高、成本花費(fèi)較少的方案應(yīng)值得考慮。

本次研究中，我們統(tǒng)計(jì)了平均妊娠率，并沒有進(jìn)行年齡及適應(yīng)證的分組。同樣，不同的IUI適應(yīng)證具有不同的成功率，但這同樣影響IVF助孕的患者。因此，缺乏按年齡或適應(yīng)證分層對(duì)結(jié)果的影響意義不大。IUI和IVF助孕成本的計(jì)算主要集中在檢查、藥物、手術(shù)等方面，而其他服務(wù)方面并沒有計(jì)算(比如交通工具費(fèi)用、食住費(fèi)用等)。與并發(fā)癥相關(guān)的成本，如多胎妊娠、異位妊娠和OHSS，也不包括在計(jì)算內(nèi)。證據(jù)表明，IUI與IVF在異位妊娠和OHSS的發(fā)病率上并沒有顯著性差異[14，16]。因此，并發(fā)癥包含的成本不太可能對(duì)IUI和IVF的相對(duì)成本效益產(chǎn)生影響。進(jìn)行促排周期的IUI助孕患者，使用的促排卵藥物是HMG，不同于IVF促排周期使用的麗申寶或果納芬或普利康，且兩組促排卵藥物價(jià)格有一定的差別，但鑒于本次研究中進(jìn)行促排周期行IUI助孕的患者所占比例很少，促排藥物不同所造成的成本差異對(duì)IUI和IVF影響較小。

本次關(guān)于IUI成本效益的研究都是回顧性病例，由于選擇性偏差和以臨床妊娠而不是以出生為研究結(jié)果，可能高估了治療效果。同時(shí)，取消的周期數(shù)一般排除在分母，可能導(dǎo)致膨脹的估計(jì)效果[17]。回答本次研究的問題，原則上應(yīng)設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。然而，這樣的研究不得不接受某些實(shí)際障礙。在不久的將來，醫(yī)療資源的同等分配及醫(yī)療服務(wù)的開放政策就可以解決目前的狀況。在缺乏RCT基礎(chǔ)證據(jù)的情況下，數(shù)學(xué)模型合成各種高質(zhì)量的資源是客觀評(píng)價(jià)衛(wèi)生保健政策決策的唯一證據(jù)[18]。除此之外，本次研究納入的樣本量相對(duì)偏小，僅僅納入一個(gè)中心的部分?jǐn)?shù)據(jù)，并不能代表國內(nèi)所有中心助孕的花費(fèi)情況，但本次研究得出的結(jié)論仍有一定的指導(dǎo)意義。

最后，對(duì)于經(jīng)歷IUI助孕失敗擬行IVF助孕的夫婦比直接行IVF助孕失敗的患者可能有更多的心理痛苦，因?yàn)橹敖?jīng)歷過失敗的IUI周期可能令人更沮喪。雖然這個(gè)假設(shè)缺乏直接證據(jù)。然而，一些患者由于哲學(xué)或宗教的原因排斥IVF助孕，可能更偏好IUI。對(duì)于這些患者，我們傳統(tǒng)方法的成本效益分析研究中，沒有有效的工具及方法來干擾患者的偏好，但這些是相對(duì)少數(shù)的情況，并不是常態(tài)。

我們的研究表明，對(duì)于有IVF指征、擬行IUI助孕的患者來說，進(jìn)行一個(gè)完整周期的IVF助孕比單次行IUI助孕的妊娠成本更低、更劃算；對(duì)已經(jīng)進(jìn)行IUI助孕的患者，連續(xù)3次行IUI助孕能有效節(jié)省成本且提高臨床妊娠率。在衛(wèi)生保健系統(tǒng)上額外的費(fèi)用給助孕治療增加了壓力，降低了治療效率，使獲取有效的治療更加困難，且不利于夫婦原本可以擁有的受益。由于本次研究納入的樣本量相對(duì)較小且研究設(shè)計(jì)有一定局限性，需要更多的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行更深一步的探索。