米卡芬凈與氟康唑預防造血干細胞移植真菌感染的臨床對比觀察

薛慧，馮術青，李雪敏，胡永超，高峰△

異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）作為惡性血液病及某些非惡性血液病有效的治療方法之一，目前在臨床上得到廣泛應用。接受Allo-HSCT的血液病患者多有免疫功能低下，而且在此前多有接受放療、化療、激素、廣譜抗生素及免疫抑制劑等治療史，這些因素直接造成患者免疫功能進一步降低。此類患者在移植時接受大劑量放療或化療預處理，在白細胞進入零期后會成為真菌感染的高發人群。在移植早期一旦發生真菌感染不僅后期治療費用高，而且將導致移植失敗并危及患者生命，故移植過程中真菌感染的預防用藥受到越來越多關注[1-2]。本研究旨在觀察米卡芬凈與氟康唑在預防Allo-HSCT 患者早期侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的療效，為預防用藥提供臨床參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年7月—2017年8月在我院接受外周血Allo-HSCT 的82例患者，2015年1月—2017年8月間給予米卡芬凈聯合氟康唑預防真菌感染的42例患者為觀察組，男20例，女22例，年齡13～58歲，中位年齡34歲；其中，人類白細胞抗原（HLA）全相合15 例，HLA 不全相合27 例。急性白血病（AL）21 例，骨髓增生異常綜合征（MDS）8 例，慢性粒細胞白血病（CML）3例，重型再生障礙性貧血（SAA）10例。2011年7月—2014年12月間給予氟康唑預防真菌感染的患者40例為對照組，男18例，女22例，年齡10～57歲，中位年齡32 歲；其中，HLA 全相合 14 例，HLA 不全相合 26 例。AL 19例，MDS 6例，CML 10例，SAA 5例。研究對象移植前均無侵襲性真菌感染及治療史。

1.2 方法

1.2.1 預處理和移植物抗宿主病（GVHD）預防 惡性血液病患者均給予改良BU/CY預處理方案。（1）HLA全相合：阿糖胞苷（Ara-C）2 g/（m2·d）×1 d，馬利蘭（Myleran）1 mg/（kg·6 h）×3 d，環磷酰胺（CTX）1.8 g/（m2·d）×2 d，卡氮介（BCNU）250 mg/m2×1 d；（2）HLA 不全相合：加用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）10 mg/kg，余用藥同上。SAA均給予改良BU/CY+ATG 預處理方案。GVHD 預防均給予短程甲氨蝶呤+環孢素+嗎替麥考酚酯方案。

1.2.2 真菌感染的預防 觀察組移植預處理期開始口服氟康唑400 mg/d，至中性粒細胞＜0.5×109/L 時，換用米卡芬凈50～100 mg/d靜脈滴注，白細胞穩定植活后，停用米卡芬凈，再次口服氟康唑400 mg/d 預防真菌感染。對照組從移植預處理期開始口服氟康唑400 mg/d 預防真菌感染。預防用藥期間，如出現真菌感染（真菌感染診斷標準按2013年中國“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則”[3]的標準進行），立即調整抗真菌用藥，包括擬診、臨床診斷、確診病例。如無真菌感染氟康唑口服至移植后100 d停用。

1.2.3 觀察指標 2 組均隨訪至移植后100 d，對比移植后2組IFD 發生率、藥物不良反應發生率、IFD 治療后轉歸情況；ATG的應用與IFD有無關系等。

1.3 統計學方法 數據資料統計采用SPSS 17.0 軟件包，計數資料以例（%）表示，2 組率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 真菌感染發生情況 觀察組有3例（7.1%）發生IFD，其中，2例為肺部真菌感染，均為臨床診斷；1例為皮膚廣泛真菌感染，組織病理提示曲霉菌感染，為確診病例。對照組有9 例（22.5%）發生IFD，其中，7例為肺部感染，2例為中樞神經系統感染，均為臨床診斷。2組IFD發生率差異有統計學意義（χ2=3.868，P＜0.05）。

2.2 藥物不良反應 2組真菌預防藥物相關的不良反應發生率分別為11.9%（5/42）和15.0%（6/40），均為胃腸道反應或轉氨酶升高，環孢素及他克莫司的血藥濃度平穩，所有患者均未發生米卡芬凈、氟康唑的藥物不耐受，2 組藥物不良反應發生率對比差異無統計學意義（χ2=0.169，P＞0.05）。

2.3 ATG的應用與IFD的關系 觀察組未應用ATG患者與應用ATG 患者IFD 的發生率分別為0（0/11）和9.7%（3/31），差異無統計學意義（χ2=0.152，P＞0.05）；對照組未應用ATG 患者與應用ATG 患者IFD的發生率分別為7.1%（1/14）和30.8%（8/26），差異無統計學意義（χ2=1.716，P＞0.05）。

2.4 真菌感染的轉歸 當診斷IFD 成立，立即終止預防性氟康唑或米卡芬凈用藥，根據實驗檢查結果或經驗性給予其他廣譜抗真菌藥物治療。觀察組3例IFD 患者中，2 例（66.7%）死于肺部真菌感染。對照組9例IFD患者中，3例死于肺部真菌感染，2例中樞IFD感染患者均死亡，IFD相關病死率55.6%（5/9）。

3 討論

造血干細胞移植后IFD 呈逐年上升趨勢[4]，治療費用高昂，嚴重影響患者生命。目前，移植過程中真菌感染的一級預防用藥、組合方案的合理化至關重要。

在真菌感染的預防用藥中，氟康唑是安全有效的經典藥物[5]，但對于部分曲霉菌及念珠菌效果不佳。伊曲康唑是廣譜的唑類抗真菌藥物，價格貴，較氟康唑胃腸道反應重，影響環孢素、他克莫司等免疫抑制劑的血藥濃度。有研究顯示，伊曲康唑與氟康唑預防Allo-HSCT早期IFD效果相近[6]，或前者優于后者[7]。米卡芬凈是棘白菌素類抗真菌藥，對曲霉菌及念珠菌具有廣譜的活性。對比氟康唑預防Allo-HSCT患者真菌感染，有更高療效[8-9]，而且與其他抗真菌藥物相比，肝腎毒性等不良反應小[10-12]。米卡芬凈在預防移植患者IFD 中，不僅取得了良好效果[13-14]，而且節約了治療成本[8，15]。米卡芬凈聯合伏立康唑預防IFD 的研究亦取得較好療效[16-17]，但費用昂貴。Allo-HSCT患者IFD為雙峰模式，第1個高峰發生在植入3周左右，此期為預處理后清髓期，粒細胞重度缺乏，化療藥物所致的黏膜損傷、大劑量免疫抑制劑的應用等均是導致IFD 的重要因素，致病真菌主要為曲霉菌及念珠菌；第2 個高峰發生在移植后3個月左右，多與GVHD的發生及治療相關。筆者在觀察組預防IFD 的方案中，預處理至干細胞回輸后重度粒細胞缺乏之前，考慮患者機體尚存部分免疫功能，IFD 風險小，為節省患者治療費用，單純給予氟康唑口服；待進入粒缺后至植活期間，即IFD 的第1 個高峰期，給予米卡芬凈加強預防；粒細胞植活后，患者免疫功能逐漸恢復，停用米卡芬凈，繼續給予氟康唑口服至移植后100 d。對比于對照組，不但有效減少了早期IFD發生率，而且最大限度減輕了患者經濟負擔。

有研究顯示，ATG 的使用或重度GVHD 的發生是 Allo-HSCT 患者發生 IFD 的高危因素[18-19]。ATG通過抑制T 細胞活性實現預防GVHD 的作用，應用ATG后免疫功能缺陷或相關不良反應等原因可能增加了IFD的發生率。在親緣間單倍體相合及SAA患者的預處理方案中，筆者常規應用ATG 10 mg/kg 劑量預防GVHD的發生，結果顯示，觀察組與對照組應用ATG患者與未應用ATG患者IFD發生率的差異均無統計學意義，是否與樣本量、預處理方案、ATG 的劑量等因素相關，需進一步研究。

在Allo-HSCT中，觀察組預防真菌感染的方案，減少了突破真菌感染的發生，未增加預防用藥不良反應，減輕了患者的經濟負擔，可作為Allo-HSCT真菌感染預防方案在臨床進一步推廣及應用。