兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入的理論依據和操作流程

馮靖，吳波，張靜，李彩麗

肺部真菌感染，尤其是霉菌感染，具有以下特點：播散迅速，需藥物及時干預；短期內即形成組織壞死及肺局部結構性毀損；經有效抗真菌藥物控制或經患者自身免疫局限后，可迅速形成纖維及肉芽組織包裹。這些特點決定著經靜脈藥物干預可能因局部血運不良而難以發揮其應有作用。兩性霉素B是多烯類抗真菌藥，抗真菌譜廣且作用較強，經靜脈應用時，在胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度更低，常用治療量在肺部所達到的藥物濃度對真菌僅具有抑菌作用，而且毒性大，不良反應多見。但在有些情況下它又是治療危重型深部真菌感染的唯一有效藥物；該藥水溶性較強，經氣道黏膜吸收少而緩慢，對氣道黏膜無明顯刺激性。根據這諸多藥理與代謝特點，兩性霉素B 經支氣管鏡肺部局部注入具有不可替代的優勢，值得臨床推廣。本文就兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入的理論依據和操作流程做詳細說明。

1 兩性霉素B的藥理機制

兩性霉素B（Amphotericin B）分子式為C47H73NO17，相對分子量為924.09，化學名稱為［1R-（1R*，3S*，5R*，6R*，9R*，11R*，15S*，16R*，17R*，18S*，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R*，35S*，36R*，37S*）］-33-［（3-氨基-3，6-二脫氧-β-D-吡喃甘露糖基）氧］-1，3，5，6，9，11，17，37-八羥基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧雙環［33.3.1］三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸。兩性霉素B是多烯類抗真菌藥，作用機制為通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，損傷細胞膜的通透性，導致細胞內鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞正常代謝從而抑制其生長。敏感真菌包括新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等；部分曲霉屬耐藥；皮膚和毛發癬菌則大多耐藥；對細菌、立克次體、病毒等無抗菌活性；經靜脈應用時，常用治療量所達到的藥物濃度對真菌僅具有抑菌作用。適應證包括敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發展者，如敗血癥、心內膜炎、腦膜炎（隱球菌及其他真菌感染）、腹腔感染（包括與透析相關者）、肺部感染、尿路感染和眼內炎等。

2 兩性霉素B（歐泊）藥物說明書中對局部應用劑量和溶液濃度的規定

說明書規定：“局部用藥，氣溶吸入時成人每次5～10 mg，用滅菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應用，每日吸入2～3 次”。局部（氣道局部）：到達病灶的部位與形式與經支氣管鏡注入無差別。劑量：“每次5～10 mg，每日吸入2～3 次”，折合單日總劑量10～30 mg。濃度：“用滅菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應用”，5 mg 兩性霉素B 溶于2.5 mL 滅菌注射用水時正好是0.2%（W/V），那么折合25 mg兩性霉素B 應溶于滅菌注射用水12.5 mL，折合50 mg 兩性霉素B 應溶于滅菌注射用水25 mL；如果按照“0.3%溶液”折算該濃度為75 mg兩性霉素B應溶于滅菌注射用水25 mL；該濃度應作為氣道局部應用的極限濃度。

3 歐洲臨床微生物學與感染病學會（ESCMID）與歐洲呼吸病學會（ERS）于2015年發布《慢性肺曲霉病診斷與治療指南》中對局部注藥劑量和溶液濃度的相關規定［1］

3.1 局部注藥適應證的選擇 如果手術切除不是控制復發性咯血（潛在含義：病灶與氣道相通，部分溶液必然折返引流至氣道）的治療選擇，那么在沒有出血素質的患者中，可考慮在曲霉病灶腔內注入抗真菌藥。文獻［2-11］等臨床報告描述了當抗真菌藥物全身使用無效或不良事件不能耐受時，通過將抗真菌藥物注入肺部空洞性病灶來緩解曲霉病灶，均有很好的臨床效果。

3.2 局部注藥方式選擇 可通過支氣管鏡引導（常規選擇，先被提及）支氣管內導管注入，或經皮由胸穿針或置入曲霉病灶腔內的導管注入抗真菌藥。一般地，將經皮導管置于病灶腔內，可避免反復支氣管鏡操作（支氣管鏡操作完全可選，為替代選擇，也為常規選擇），延長治療時間［5］。

3.3 局部注藥品種選擇 可用于注入的抗真菌藥包括兩性霉素B（作為膠漿或溶液），唑類（咪康唑、伊曲康唑，伏立康唑等唑類藥物也為可選藥物），碘化鈉和制霉菌素（與兩性霉素B共同制成膠漿）。短期反應率為70%～100%。兩性霉素B 是首選藥物（50 mg 溶解于20 mL 5%葡萄糖溶液中），注藥劑量取決于空洞性病灶空間容積。需通過調整患者體位避免直接滲流到支氣管樹中（患者術后仍應較長時間保持體位，以盡量多的將藥液保留于病灶部位）。

3.4 局部注藥注意事項 并發癥包括咳嗽、胸痛、氣胸或支氣管反流，呼吸儲備極差的患者尤其要注意。如效果好，注入抗真菌藥物可緩解咯血和疼痛，曲霉菌痰培養轉陰，曲霉菌抗體滴度降低，偶爾曲霉菌病灶消散或部分消散。

3.5 《指南》中引用文獻［5］關于兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入的具體操作方案 經支氣管或經皮將抗真菌藥物注入病灶內，7 例患者使用兩性霉素B，1 例患者使用氟康唑（FCZ），然后是兩性霉素B，將兩性霉素B溶解在10～20 mL的5%葡萄糖中。兩性霉素B 和FCZ 的初始劑量為5～10 mg，咪康唑（MCZ）為40 mg，兩性霉素B 的維持劑量為15～20 mg，FCZ 的維持劑量為10～20 mg，MCZ 的維持劑量為40 mg。對其中5 例患者，常規使用纖維支氣管鏡，并將藥液注入到預先通過支氣管造影確定的靶支氣管中，均取得了很好的臨床效果。

3.6 《指南》中引用文獻［3］關于兩性霉素B經皮肺部局部注入的具體操作方案 回顧性分析8年住院期間的曲菌病灶相關咯血（病灶與氣道相通，部分溶液必然折返引流至氣道）且接受兩性霉素B 經皮病灶內注入的所有患者。兩性霉素B經皮病灶內注入包括將導管置于曲霉病灶內，隨后每天將50 mg 兩性霉素B溶于20 mL 5%葡萄糖溶液中注入，持續10 d，效果很好。

4 兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入藥液預配

（1）用10 mL 注射器于兩性霉素B 25 mg（1 支）封裝瓶內加入5 mL注射用水，震蕩溶解藥物。（2）用10 mL 注射器抽出該溶液1 mL（含有兩性霉素B 5 mg），再以該注射器抽入5%葡萄糖溶液（不能使用生理鹽水，以免形成藥物結晶）3 mL，于該注射器內制備成4 mL 含有兩性霉素B 5 mg 的溶液（這樣每20 mL 該溶液含有兩性霉素B 25 mg）。（3）于該注射器內再抽入空氣6 mL，作為推進用，避免過多藥液殘留于支氣管鏡治療孔道或注射管（如奧林巴斯支氣管鏡專用注射管）內。（4）重復步驟（2）（3），共制備2～5支含藥注射器備用，稱為預配藥液。（5）用10 mL注射器抽入2%利多卡因1 mL，于該注射器內再抽入空氣4 mL，作為推進用，避免過多2%利多卡因殘留于支氣管鏡治療孔道或注射管內。（6）重復步驟（5），共制備2～5 支含藥注射器備用，稱為預配局麻藥。（7）預先準備10 mL 注射器5～10 支，兩性霉素B 25 mg，注射用水10 mL，5%葡萄糖100 mL，2%利多卡因（5 mL/支）6支（2%利多卡因單次經支氣管鏡最大注入量為29 mL，過量注入可引發心血管事件）。

5 兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入操作流程

（1）常規2%利多卡因（5 mL/支，含利多卡因100 mg，使用1 支或2 支）霧化吸入局部麻醉。（2）普通支氣管鏡或超細支氣管鏡，直接目視或經引導［如虛擬內鏡，外周徑向超聲（Radial-EBUS），透視，電磁導航（ENB）等］到達靶支氣管。（3）盡量將鏡身嵌入靶支氣管或探入空洞性病灶內，或將注射管（如奧林巴斯支氣管鏡專用注射管）深入靶支氣管遠端，甚至直接將注射管置于空洞性病灶內。（4）注入1支預配局麻藥，保留，不吸引，目的是減少兩性霉素B 藥液注入后的局部刺激。（5）接著再直接注入預配藥液，調整體位以保留，盡量不吸引。（6）單日注入兩性霉素B總量10～25 mg，對藥物反應較重患者，單日注入5 mg即可（且在大多情況下5 mg即已夠用），如特殊需要可增加至50 mg；如需多點注入，每靶支氣管注入1～2 支預配藥液，也可將兩性霉素B 10～25 mg 完全注入空腔性病灶內。（7）注入后調整體位以保留藥液于病灶部位，盡量不吸引；若一部分藥液由于患者咳嗽或引流至大氣道也盡量不要吸引；如果過多藥液引流至大氣道，可于大氣道內少量吸引藥液，總的原則是將盡量多的藥液保留于病灶部位。

6 兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入注意事項

（1）經支氣管鏡肺部局部注藥操作時間較短，患者術后僅常常咳出較多痰液，一般較少出現注藥相關并發癥，如出現應予對癥處理。如患者出現刺激性咳嗽，可臨時給予孟魯司特與其他鎮咳藥。（2）患者術后仍應較長時間保持體位，以將盡量多的藥液保留于病灶部位。（3）重復注藥操作，每周1～3 次。（4）兩性霉素B 經支氣管鏡肺部局部注入的藥物劑量，應從當日靜脈滴注劑量中扣除。（5）如患者病灶較明顯，需要更多藥物，注入量可增加至單日50 mg，此時藥液預配過程中預配藥液濃度應加倍，即應預配每支注射器有4 mL含有兩性霉素B 10 mg的預配溶液。