術后補充化療對完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者預后的影響

劉梅，張敏，只向成

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，由于早期乳腺癌的篩查，局部晚期乳腺癌的總體發(fā)病率呈下降趨勢［1］。但是部分乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)時已喪失了最佳手術時機，或部分患者有保乳意愿，新輔助化療可以降低腫瘤分期，使不可手術患者轉化為可手術患者，使有保乳意愿的患者保乳成功［2］。2017年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦［3］：新輔助化療達到完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者，推薦完成既定的療程數(shù)，避免因化療有效而臨時中斷新輔助治療及立即手術的情況。若術前即完成6 或8 個周期的新輔助化療，術后可不再實施化療。然而，眾多臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率在3%～48%［4］。對于未獲pCR的這部分患者，如何進行輔助治療、是否需要補充輔助化療成為臨床試驗的重要決策點。對于完成全部新輔助化療后仍有腫瘤殘留的患者，只有10%的專家支持術后繼續(xù)行輔助化療，其中62.2%支持輔助化療時應更換方案［5］。那么對于完成全部新輔助化療后未獲pCR 的ⅡA～ⅢB 期患者，術后是否需要補充化療及補充化療后能否從中獲益，目前循證醫(yī)學的證據(jù)仍相對不足。本研究擬對比分析術后是否補充化療對完整周期新輔助化療后未獲pCR 的ⅡA～ⅢB 期患者預后的影響，以探討術后補充化療的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月—2014年12月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的ⅡA～ⅢB 期的乳腺癌患者的臨床病理資料，共入組208例患者，所有入組患者均行完整周期新輔助化療（6或8個周期），完整周期新輔助化療后，所有入組患者臨床評估均達到部分緩解，術后病理評估均未獲pCR。pCR的定義為［6］：乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤的組織學證據(jù)；或僅存原位癌成分，且腋窩淋巴結手術標本病理檢查無浸潤性腫瘤細胞殘余。入組患者根據(jù)術后補充化療情況分為補充化療組（81 例）和未補充化療組（127 例）。入選標準：（1）女性。（2）ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者，其中ⅡA、ⅡB均有腋下淋巴結轉移且病理已證實。（3）穿刺活檢、組織病理學確診為乳腺癌。（4）未發(fā)生遠處轉移或并發(fā)其他惡性腫瘤。（5）就診前未給予內分泌治療、化療、靶向治療或放射治療。（6）同意先行新輔助化療，并簽署新輔助化療知情同意書。（7）術前行完整周期（6或8個周期）新輔助化療。（8）術后病理未獲pCR。（9）有完整的臨床病理資料及隨訪資料（包括復發(fā)、轉移時間或死亡時間等）。

1.2 方法 所有入組患者均行完整周期新輔助化療，6 或8個周期，6周期方案為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案；8周期方案為蒽環(huán)類序貫紫杉類方案。新輔助化療后均行手術治療，其中保乳+腋窩淋巴結清掃術9 例（4.3%），乳腺癌改良根治術甲（保留胸大肌和胸小肌）83例（39.9%），乳腺癌改良根治術乙（保留胸大肌，切除胸小?。?0例（38.5%），乳腺癌根治術（切除胸大肌和胸小?。?6 例（17.3%）。術后離體腫瘤標本均送藥敏檢測。術后補充化療者根據(jù)藥敏檢測結果［7］，選擇有效的化療藥物進行標準周期的補充化療。所有入組患者術后均行放療。雌激素受體/孕激素受體（ER/PR）陽性的患者均行內分泌治療，其中絕經(jīng)前患者行抗雌激素藥物（他莫昔芬）輔助內分泌治療，絕經(jīng)后患者行芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）輔助內分泌治療，截止到隨訪時間，所有入組激素受體陽性患者仍行內分泌治療。所有入組人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性乳腺癌患者由于經(jīng)濟原因均未行靶向治療。

1.3 隨訪 采用門診復查、住院檢查、電話隨訪相結合的方式。所有入組患者隨訪時均有影像學檢查或病理學診斷為依據(jù)。隨訪截止日期為2018年4月4日或至患者死亡。

1.4 預后評價指標 預后評價指標包括無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS按手術日期至發(fā)現(xiàn)第1次腫瘤復發(fā)或發(fā)生轉移事件日期進行計算，OS按腫瘤相關死亡日期進行計算。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，率的比較采用χ2檢驗，使用Kapalan-Meier 法繪制生存曲線，并通過對數(shù)秩檢驗進行差異顯著性分析，單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析用于生存分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 全組患者中位年齡49 歲（24～70 歲）。術后補充化療組和未補充化療組在年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、手術方式、ER狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、Ki-67 表達情況等臨床病理特征分布均相似，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。

2.2 2 組患者DFS 及OS 情況 全組中位隨訪時間40個月（8～79個月），全組無病生存率為76.9%（160/208），術后補充化療和未補充化療組無病生存率分別為87.7%和72.4%，差異有統(tǒng)計學意義（Log-rank χ2=6.085，P＜0.05），見圖1。全組3年總生存率為88.9%（185/208），術后補充化療組和未補充化療組分別為94.2%和92.1%，差異無統(tǒng)計學意義（Logrank χ2=0.185，P＞0.05），見圖2。

Tab.1 General situation of 208 patients with locally advanced breast cancer with IIA-IIIB表1 208例IIA～IIIB局部晚期乳腺癌患者的一般情況 ［例（%）］

Fig.1 The disease-free survival curve圖1 無病生存曲線

Fig.2 Overall survival curve圖2 總生存曲線

2.3 影響無病生存的因素 單因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，ER 陰性（陰性=1，陽性=2）、PR陰性（陰性=1，陽性=2）、HER-2陽性（陰性=1，陽性=2）、術后未補充化療（補充化療=1，未補充化療=2）是影響DFS的不良預后因素（P＜0.05）；而年齡（≤35歲=1，＞35歲=2）、絕經(jīng)情況（是=1，否=2）、腫瘤大小（≤5 cm=1，＞5 cm=2）、臨床分期（ⅡA=1，ⅡB=2，ⅢA=3，ⅢB=4）、手術方式（保乳術=1，改良根治術甲=2，改良根治術乙=3，根治術=4）、Ki-67表達情況（＜14%=1，≥14%=2）與DFS 無關（P＞0.05），見表2。多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示術后未補充化療和HER-2 陽性是影響DFS 的獨立危險因素，見表3。

Tab.2 Single factor analysis of DFS表2 影響DFS的單因素Cox比例風險回歸模型分析

Tab.3 Cox multivariate regression analysis of DFS表3 影響DFS的多因素Cox比例風險回歸模型分析

3 討論

近年來，新輔助化療成為局部晚期乳腺癌和期待降期保乳的乳腺癌患者的標準治療方式，然而完整周期新輔助化療后，未獲pCR 的患者術后是否需要補充化療近年來爭議不斷。pCR被認為患者長期臨床獲益的替代終點，如DFS和OS［6，8-10］。眾多的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療pCR率不高，更多的乳腺癌患者在新輔助化療后仍有不同程度的腫瘤殘留，而臨床試驗數(shù)據(jù)顯示殘余腫瘤負荷數(shù)和患者的DFS 和OS 相關［11］。因此，這部分未獲pCR 的患者，如何進行輔助治療、是否需要補充化療成為臨床實踐的重要決策點。一方面術后補充化療所獲得的生存獲益并不適用于所有患者，另一方面補充化療所帶來的不良反應增加同樣不能忽視。

本研究結果顯示，ⅡA～ⅢB 期術前完整周期新輔助化療未獲pCR的乳腺癌患者術后補充化療組和未補充化療組3年無病生存率分別為87.7%和72.4%，術后補充化療組有DFS獲益，與CREATE-X/JBCRG-04［12］研 究 結 果 部 分 相 似，CREATE-X/JBCRG-04 結果顯示8 周期卡培他濱輔助化療可以改善新輔助化療未達pCR 的HER-2 陰性乳腺癌患者的遠期生存。MDACC 研究［13］也是一項較早開展的前瞻性隨機對照試驗，該研究顯示，新輔助化療后腫瘤殘留負荷確實與乳腺癌遠期生存有關，更換化療方案可以改善殘留負荷較大患者的DFS，但仍與殘留負荷小的患者存在較大的生存差距。該研究結果提示，殘留腫瘤負荷對遠期生存的影響權重可能比化療方案更重。GeparTrio 研究［14-16］是一項前瞻性、隨機Ⅲ期臨床試驗，該研究結果顯示，根據(jù)化療反應調整治療方案帶來的生存獲益改善（DFS 和OS）并不依賴于pCR 的提高，而與腫瘤的分子分型密切相關。盡管CREATE-X/JBCRG-04 研究、MDACC研究、GeparTrio研究的研究目的、研究設計、研究結果完全不一致，暫時也未能改變當前的臨床實踐，但可以給我們提供關鍵信息及相應的思考。一方面，新輔助化療后殘存腫瘤負荷對遠期生存有影響；另一方面，這種影響可能通過更改或增加化療藥物得到改善，但與腫瘤本身生物學特性及化療反應性有關。

完整周期新輔助化療術后的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者的預后與多種因素相關，本研究的單因素分析結果顯示影響DFS 的不良預后因素包括ER 陰性、PR 陰性、HER-2 陽性、術后未補充化療。多因素分析結果顯示導致DFS預后不良的獨立因素包括術后未補充化療和HER-2 陽性。激素受體陽性的乳腺癌占世界乳腺癌患者的大多數(shù)。ER 陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的60%～75%，其中約65%為PR 陽性［17］。對于激素受體陽性的乳腺癌患者往往聯(lián)合內分泌治療，內分泌治療主要是通過減少體內雌激素的合成，或阻斷腫瘤細胞特異性受體與雌激素受體間的相互作用，進而阻斷雌激素刺激腫瘤細胞的增殖及降低腫瘤細胞活性，最終達到控制腫瘤進展的目的［18］。本研究中激素受體陽性的患者預后較激素受體陰性的患者更好，一定程度上受益于輔助內分泌治療。而浸潤性乳腺癌中大約15%至20%的患者HER-2 轉錄和翻譯水平過度表達。在未接受靶向治療的前提下，HER-2陽性的乳腺癌患者預后比HER-2 陰性的患者預后更差，疾病復發(fā)時間更短，轉移發(fā)生率更高，死亡率更高［19］。本研究中HER-2陽性的乳腺癌患者預后相較于HER-2 陰性的乳腺癌患者預后更差，與相關文獻所得結論一致［19-20］。通過以上分析，對于新輔助化療后未獲pCR的患者，是否需要補充化療也需要根據(jù)腫瘤的生物學特征而個體化對待，其中最為關鍵的是，如何篩選出可能通過補充化療獲益的亞組人群。Neo-Bioscore 評分［21］強調了腫瘤生物學特征（ER、HER-2 狀態(tài)及分化程度）對患者預后的重要性，并將其新輔助治療前后腫瘤負荷及治療效果有機結合，進一步優(yōu)化了新輔助化療患者預后的評估。完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者術后是否需要補充化療，目前的循證醫(yī)學證據(jù)相對不足，需要進一步的臨床試驗來進行探索。

綜上所述，術后補充化療對于完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌有無病生存獲益，HER-2陽性的患者預后更差。由于本研究為回顧性分析，可能存在術后補充化療選擇偏倚、危險因素評估不全面等不確定因素，因此最終結論還需要前瞻性研究進行進一步證實。