原發性卵巢惡性黑色素瘤合并成熟性畸胎瘤一例并文獻復習

李美月，田文艷，張旭紅，閆曄，盛燕，郭飛，王穎梅，薛鳳霞

原發性卵巢惡性黑色素瘤（primary ovarian malignant melanoma）非常罕見，往往與畸胎瘤有關，預后通常較差；臨床主要表現為腹部腫塊、腹水、下腹部持續隱痛及腹部壓迫癥狀等，易誤診為其他卵巢腫瘤，因此其診斷主要依賴于術后病理。本文報告原發性卵巢惡性黑色素瘤合并成熟性畸胎瘤伴胸腹水1 例，并結合文獻對其臨床表現、鑒別診斷、治療及預后等方面進行探討。

1 病例報告

患者 女，25歲。主因腹脹20 d，于2015年12月10日入本院。患者20 d 前無明顯誘因自覺下腹脹，無明顯腹痛，伴食欲不佳，自以為胃部不適，嚼服健胃消食片1 d，下腹脹未見緩解，就診于秦皇島當地醫院，行腹部B超檢查示：盆腹腔積液，建議進一步婦科就診，遂至秦皇島市婦幼保健院，婦科B超提示子宮右前方實性占位，性質待查，部分腹膜及系膜增厚，盆腹腔大量腹水，遂住院治療，給予腹水引流緩解腹脹，并靜脈營養支持治療，為求進一步診治來我院。患者自腹脹以來，精神尚可，食欲欠佳，無惡心、嘔吐不適，大便次數及性狀無明顯改變，1～2 次/d，小便正常，無尿頻、尿急及尿痛，體力稍下降，患病20 d 來體質量增加約2 kg。患者既往體健，否認家族有相同的疾病及結核史、腫瘤史。月經史：17 歲月經初潮，7/（30～35）d，末次月經2015年12月9日，平素月經量中等，無痛經史，無性生活史。入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏110 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身皮膚未見黑痣、色斑等；心臟聽診未及異常；左肺叩診音清，右肺叩診肩胛間區音稍濁，左肺聽診呼吸音清，右肺聽診肩胛間區呼吸音減弱。腹部膨隆，尚軟，移動性濁音陽性。指肛檢查：女性外陰，發育正常，陰毛分布正常，觸診宮頸質中，宮體觸診不清，盆腔偏左似可及一腫物下緣，囊性感。初步診斷：盆腔腫物性質待查，卵巢癌？原發性腹膜癌？盆腹腔積液。治療過程：入院后完善各項檢查后行腹腔穿刺引流腹水2 250 mL，胸腔穿刺引流胸水200 mL，為淡黃色透明液體。腹水及胸水化驗提示為滲出液，抗酸染色未發現抗酸桿菌，未找到腫瘤細胞。輔助檢查：糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）：2 571.90 U/mL；性激素六項均正常范圍；結核分支桿菌特異性細胞免疫反應陰性。婦科超聲：子宮上方可見上下相連囊實性包塊，大小分別為8.6 cm×8.6 cm×8.1 cm、6.0 cm×4.6 cm×4.4 cm，以實性為主，其內可見多個囊區，其左側可見另一相連囊性包塊，3.8 cm×3.4 cm×3.3 cm，內可見分隔。彩色多普勒超聲（color doppler flow imaging，CDFI）：血流信號豐富；盆腹腔積液。盆腔核磁平掃：盆腔內可見巨大囊實性腫塊，11.4 cm×9.4 cm×9.0 cm，腫塊與左卵巢關系密切，盆腹腔大量積液（圖1A）。全腹增強CT：盆腔不規則囊實性腫塊，最大截面約11.5 cm×8.4 cm，密度不均，并可見鈣化點；盆腹腔大量積液；大網膜增厚并多發結節。胸部CT 平掃：右側胸腔積液，鄰近肺組織膨脹不全。完善術前檢查后，患者行開腹探查術，術中所見：大量血性腹水，約4 500 mL，左卵巢分葉狀囊性腫物，大小約14 cm×8 cm×6 cm，頂部表面呈暗褐色，有一小破口，直徑約0.5 cm，有血性污穢囊液滲出；右卵巢略飽滿，中部表面似可見米粒大小贅生物，直腸子宮陷凹腹膜表面及直腸前壁腹膜表面散在綠豆大小種植結節。大網膜略增厚、水腫，局部可觸及質韌結節。冰凍病理回報：（左附件）混合性生殖細胞腫瘤，含惡性腫瘤成分；（直腸前壁及大網膜）可見惡性腫瘤成分侵及；（右卵巢）成熟性畸胎瘤。術中向患者家屬交代術中情況及冰凍病理結果，患者家屬要求保留右側卵巢。手術方式：開腹探查術+左附件切除術+右卵巢楔形切除及畸胎瘤剝除術+大網膜切除術+盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術+直腸前壁病灶活檢術。術后大體標本（圖1B、1C）：左卵巢腫物呈啞鈴型，大小約14 cm×9 cm×4.5 cm；切面灰紅色、局灶區域呈黑色，大部分切面呈實性，質糟脆，局部可見少許毛發組織。術后病理（圖1D、1E）：左卵巢原發性惡性黑色素瘤伴成熟性畸胎瘤，可見黑色素細胞、鱗狀上皮細胞、皮膚汗腺、軟骨細胞等；右卵巢成熟性畸胎瘤；大網膜可見轉移癌；直腸前壁可見轉移癌。免疫組化結果：HMB45（+）（圖1F），S-100（+）（圖1G），Melan A（+）（圖1H）。術后第1 天血清CA125 為1 089.90 U/mL；第7天971.00 U/mL。術后與患者及家屬商議再次手術，患者及家屬拒絕，遂給予BEP方案化療［B：博來霉素（BLM）；E：依托泊苷（Etoposide VP-16）；P：順鉑（DDP）］。預后情況：術后20 d 的CA125 為101.40 U/mL，B 超提示盆腔包塊。患者拒絕后續治療即出院。隨訪4個月，患者因多器官功能衰竭死亡。

2 討論

Fig.1 Features of the ovarian masses圖1 卵巢腫塊的特征

原發性卵巢惡性黑色素瘤十分罕見，1901年首先由Andrews 等［1］報道，截止2017年國內外有完整臨 床 病 理 資 料 的 報 道 累 計68 例［2］，通 過 檢 索PubMed、中國知網、維普、萬方數據庫，2018年新發現4 例［1-4］，加上本例合計報道73 例，其中英文文獻報道50例，中文文獻報道23例。綜合已有的病例資料發現，卵巢原發性惡性黑色素瘤約占女性生殖道惡性黑色素瘤的2%，大部分累及單側卵巢，組織來源尚不明確。正常卵巢不含黑色素母細胞，而卵巢畸胎瘤內的皮膚、腦膜、視網膜及幼稚神經嵴等可含有黑色素母細胞，故原發性卵巢惡性黑色素瘤常與卵巢畸胎瘤伴隨，但也有部分原發于卵巢的黑色素瘤不伴有畸胎瘤成分［5］。

卵巢惡性黑色素瘤為一種罕見而且術前難于診斷的疾病，發病年齡11～75 歲［6］。病史短者只有十余天，長者可達20 多年。臨床癥狀、體征與一般卵巢惡性腫瘤的臨床表現相似，由于臨床癥狀、體征、影像學檢查及血清標志物不具有特異性，故術前明確診斷很困難，易被誤診。該例患者25 歲，根據患者臨床表現、體格檢查及輔助檢查，考慮盆腔腫物來源于卵巢；腫瘤進展較快、發病病程短，無體溫升高、結核相關檢查無陽性發現，除外結核、炎癥等，考慮為卵巢惡性腫瘤。患者臨床表現、體格檢查、CA125水平明顯升高，均符合卵巢惡性上皮性腫瘤的特點，但患者年輕，據文獻報道卵巢惡性上皮性腫瘤＜40歲者占3%～17%，并且年輕女性卵巢惡性腫瘤，性質為惡性生殖細胞腫瘤的可能性較大，CA125 水平升高可能與盆腹腔大量積液有關。

對于卵巢原發性黑色素瘤的鑒別診斷，應首先排除轉移性卵巢惡性黑色素瘤，轉移性卵巢惡性黑色素瘤一般累及雙側卵巢。1981年，Cronje 等［7］提出了卵巢原發性惡性黑色素瘤的診斷標準：（1）排除卵巢之外的原發性腫瘤。（2）單側卵巢腫瘤并有畸胎瘤成分。（3）有黑色素細胞的診斷依據。（4）患者的臨床表現、輔助檢查與其他卵巢惡性腫瘤相似。在診斷時還應排除卵巢上皮性腫瘤、惡性淋巴瘤、小細胞癌、色素性神經鞘瘤、肉瘤等。顯微鏡下腫瘤細胞形態一般以上皮樣細胞和梭形細胞多見，排列密集成束或排列雜亂，胞質豐富，核大、深染，核仁明顯，可見核分裂象［8］。免疫組化HMB-45、Melan-A、S-100為陽性表達［9］。本例患者為左側卵巢囊實性腫物，病理為成熟性畸胎瘤伴惡性黑色素瘤，腫瘤細胞圓形或卵圓形，核大深染。免疫組化HMB-45、Melan-A、S-100 為陽性表達，且無卵巢外其他部位惡性黑色素瘤的表現，診斷為原發性卵巢惡性黑色素瘤依據充分。

卵巢原發性惡性黑色素瘤惡性程度高，發現時多有遠處轉移，治療以手術治療為主；通常采取腫瘤細胞減滅術，若患者要求保留生育功能，可行保留生育功能的分期手術，術后輔以放、化療或免疫治療［8］。在卵巢成熟性畸胎瘤中出現黑色素瘤是非常罕見的，并且沒有既定的治療指南，化療方案可按照生殖細胞惡性腫瘤的方案進行［10］，如BEP、VAC［V：Vincristine，長春新堿；A：Adriamycin，阿霉素；C：Cyclophosphamide，環磷酰胺］方案等。但也有文獻報道部分卵巢原發性惡性黑色素瘤并不含畸胎瘤成分，組織來源尚不明確，且具有惡性黑色素瘤的生物學特點，故應采用惡性黑色素瘤的化療方案，如達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、紫杉醇等藥物單藥或聯合化療［11］；此外，還可加用免疫治療藥物如干擾素α-2b［12］、抗-CTLA4療法和抗-PD-1療法［3］。然而，卵巢原發性惡性黑色素瘤的預后較差，綜合文獻報道患者治療后總體生存期一般不超過2年。本例患者因未生育，手術方式為保留生育功能的分期手術，術后診斷為卵巢原發性惡性黑色素瘤Ⅲb 期，合并卵巢畸胎瘤，且含有黑色素細胞，不除外畸胎瘤惡變而成，但達卡巴嗪、替莫唑胺的胃腸道、骨髓抑制等不良反應極為嚴重，因此，術后選擇BEP方案化療一個療程。化療結束后1周再次出現腹水、腹部包塊，患者拒絕后續治療，后因多器官功能衰竭死亡。

綜上，原發性卵巢惡性黑色素瘤是一種罕見的卵巢惡性腫瘤。病程進展較快，術前診斷困難，預后差。結合卵巢惡性腫瘤的一般臨床表現，根據其組織病理學特征，可明確診斷。手術治療為主要的治療方法，但術后尚無有效的輔助治療方案。原發性卵巢惡性黑色素瘤的預后與腫瘤大小、分化程度無關，與是否浸潤、擴散及轉移有關，所以有較好預后的關鍵是早期發現和早期治療。