抗高血壓藥物相關(guān)基因與降壓療效的關(guān)系研究

楊茜雯，楊翔，曹麗萍，賈琳

（東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院空勤科，江蘇 南京 210000）

高血壓病是臨床上常見(jiàn)的心血管疾病，為多基因遺傳性疾病。高血壓患者，長(zhǎng)期血壓控制不佳，會(huì)并發(fā)多種疾病，如心肌梗死、腦梗死以及腎衰竭等。因此良好控制血壓對(duì)于高血壓患者尤為重要[1]。既往相關(guān)研究提示，較多的心血管疾病易感性與基因多態(tài)性存在緊密聯(lián)系，且相應(yīng)藥物療效存在的個(gè)體差異受到基因的一定影響[2]。本文主要對(duì)國(guó)內(nèi)外共識(shí)的五大類(lèi)降壓藥相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)分析，由南京天隆科技檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作實(shí)施，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行基因?qū)蛑委煟荚谔接懰幬锘蚺c降壓療效的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月-2018年5月我院住院或門(mén)診診治的原發(fā)性高血壓15例患者為研究對(duì)象。所選患者均排除繼發(fā)性高血壓，無(wú)其他疾病藥物使用。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器及試劑 主要儀器：購(gòu)自日本株式會(huì)社OLYMPUS公司的AU2700自動(dòng)生化分析儀，購(gòu)自美國(guó)Life Tech公司的7900實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及SDS自動(dòng)分析軟件和IonPGM測(cè)序儀。試劑：購(gòu)自美國(guó)Life Tech公司的Taqman探針檢測(cè)試劑盒、ACD抗凝劑、DNA抽提試劑。裂解液及蛋白酶K按常規(guī)配置。

1.2.2 研究方法 本文所選15例患者，其中10例患者先進(jìn)行藥物基因檢測(cè)，根據(jù)基因?qū)蜻x擇具體的降壓藥物；5例患者為參考高血壓治療指南進(jìn)行臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)或血壓控制不達(dá)標(biāo)。

1.2.3 基因檢測(cè) 采用Taq-man探針?lè)ǎㄟ^(guò)ABI 7900實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀進(jìn)行相關(guān)基因型測(cè)定。本文共檢測(cè)7種基因：血管緊張素II-1型受體基因（AGTR1基因），β腎上腺素受體基因（ADRB1基因-M1），細(xì)胞色素氧化酶P450 2 D6基因（CYP2D6基因），細(xì)胞色素氧化酶P450 2C9基因（CYP2C9基因）、鈉尿肽前體蛋白A（natriuretic peptide precursor A,NPPA）?血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme,ACE）、人類(lèi)細(xì)胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system,CYPs）CYP3A5亞型[3]。

1.2.4 觀察指標(biāo) 在用藥前及用藥后2周、8周隨訪監(jiān)測(cè)所選患者的血壓控制情況，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 所選15例抗高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果

2 結(jié)果

本組15例患者的抗高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。其中10例患者實(shí)施藥物基因?qū)蛑委煟谢颊叩难獕嚎刂七_(dá)標(biāo)為收縮壓（125±12.6）mmHg，舒張壓（80±9.8）mmHg，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。其余5例患者為臨床經(jīng)驗(yàn)用藥后，血壓控制未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)不良反應(yīng)后，進(jìn)行的抗高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)。2例患者初始厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)合氨氯地平治療，在治療后2周患者血壓控制不穩(wěn)，抗高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)β受體阻滯劑預(yù)期療效佳，加用美托洛爾后血壓控制平穩(wěn)，在第8周血壓控制良好，收縮壓（125±12.0）mmHg，舒張壓（80±8.0）mmHg。1例患者初始在外院口服卡托普利治療，血壓控制不佳，檢驗(yàn)結(jié)果提示ACE基因型為II，換用血管緊張素II受體拮抗劑治療，在第8周后監(jiān)測(cè)血壓結(jié)果達(dá)標(biāo)收縮壓（125±11.0）mmHg，舒張壓（80±6.0）mmHg。2例患者使用氨氯地平后出現(xiàn)心率加快、面色潮紅的不良反應(yīng)，行高血壓相關(guān)基因檢測(cè)，更改用血管緊張素II受體拮抗劑，后不良反應(yīng)消失，高血壓相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果均為鈣離子拮抗劑預(yù)期不良反應(yīng)（+）。在第8周后監(jiān)測(cè)血壓結(jié)果達(dá)標(biāo)，收縮壓（125±10.0）mmHg，舒張壓（80±6.8）mmHg，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

在目前的藥物治療中，藥物療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異是常見(jiàn)的。根據(jù)基因藥物的藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體（藥物靶點(diǎn)）的遺傳變異是引起單個(gè)藥物反應(yīng)差異的主要原因。為了減少高血壓引起的心血管和腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，我們主要使用長(zhǎng)期口服的降壓藥物治療高血壓患者[4]。由于遺傳因素引起的個(gè)體差異使不同的人對(duì)降壓藥物的反應(yīng)差異很大、療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，研究和檢測(cè)個(gè)體基因的多態(tài)性，對(duì)于開(kāi)發(fā)更適合個(gè)體的劑量方案尤為重要。

血管緊張素II受體拮抗劑在體內(nèi)主要通過(guò)CYP2C9代謝，在一線施藥過(guò)程中，降壓作用個(gè)體差異較大，影響治療的依從性[5]。有關(guān)中國(guó)原發(fā)性高血壓患者ACEI類(lèi)藥物治療與ACE I/D基因型多態(tài)性相關(guān)性的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)DI基因型和DD基因型的患者對(duì)ACEI類(lèi)降壓藥物具有更好的療效反應(yīng)[6]。本文1例患者初始在外院口服卡托普利治療，血壓控制不佳，檢驗(yàn)結(jié)果提示ACE基因型為II，換用血管緊張素II受體拮抗劑治療，取得較好的降壓效果。

在高血壓患者中，β受體阻滯劑的降壓作用有顯著的個(gè)體和族群差異，其中CYP2D6＊10為亞洲人特有。本文2例患者初始厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)合氨氯地平片治療，在治療后2周患者血壓控制不穩(wěn)，抗高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)β受體阻滯劑預(yù)期效果佳，加用美托洛爾后血壓控制平穩(wěn)，換藥后在第8周血壓控制良好。

鈣拮抗劑類(lèi)藥物主要受CYP3A5基因多態(tài)性影響較大，對(duì)于鈣拮抗劑在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A5，其多態(tài)性主要體現(xiàn)在CYP3A＊3（A22893G），其突變可以引起CYP3A酶活性下降，增加藥物毒性，臨床藥物治療中應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量[7]?本文2例患者使用氨氯地平后出現(xiàn)心率加快、面色潮紅的不良反應(yīng)，考慮CYP3A5基因發(fā)生突變，生成不穩(wěn)定蛋白質(zhì)，引起鈣拮抗劑的代謝減慢，進(jìn)而使得體內(nèi)血藥濃度升高，增加了藥物毒性。因此，行高血壓相關(guān)基因檢測(cè)，改用血管緊張素II受體拮抗劑后不良反應(yīng)消失，高血壓相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果均為鈣離子拮抗劑預(yù)期不良反應(yīng)（+）。

本研究中有10例經(jīng)過(guò)高血壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)，實(shí)施基因?qū)蛑委煹幕颊撸谥委熀?周及8周檢測(cè)其血壓水平，均提示血壓控制達(dá)標(biāo)，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。此外，5例直接行臨床經(jīng)驗(yàn)用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)或未能有效控制血壓的患者，進(jìn)行高血壓藥物相關(guān)基因的檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整了用藥方案后，不良反應(yīng)消失，血壓控制良好，提示了通過(guò)藥物基因檢測(cè)導(dǎo)向藥學(xué)藥物選擇，具有良好的指導(dǎo)作用，能取得良好的治療效果。

臨床研究表明，不同患者使用同一藥物治療時(shí)，治療效果和副作用發(fā)生率存在個(gè)體差異。這些差異與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物受體和代謝酶的基因多態(tài)性密切相關(guān)。部隊(duì)官兵原發(fā)性高血壓患者參考藥物基因監(jiān)測(cè)成果進(jìn)行導(dǎo)向用藥，可以避免相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，減少初期藥物調(diào)整周期，減少部隊(duì)官兵往返醫(yī)院調(diào)整藥物的不便，更有利于個(gè)體化藥物的實(shí)施。