維生素D與多囊卵巢綜合征相關性研究進展

王紅梅 王芳

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡婦女常見的一種內分泌疾病，同時也是女性不孕癥的常見原因之一，其發病率呈逐年上升趨勢，根據不同的種族背景及診斷標準，發病率有所不同，平均約為5%～20%[1-3]。它以排卵功能紊亂、高雄激素血癥、胰島素抵抗及高胰島素血癥為特征，常見的臨床表現有不孕、多毛、肥胖及月經紊亂等，遠期并發癥包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、子宮內膜癌等，嚴重威脅女性健康和生命質量。

維生素D(Vitamin D，VD)是人體必需的一類脂溶性維生素，為甾體衍生物。人體80%～90%的VD由皮膚經紫外線照射產生，10%～20%由食物中攝取。目前已知的種類有維生素D2、D3、D4、D5，其中以D2(麥角骨化醇)和D3(膽鈣化醇)最為常見。D2和D3必須經肝、腎的2次羥化生成1,25-(OH)2D3后才能發揮生物學活性。25-(OH)D3是VD在人體血循環中的主要形式，因其循環濃度最高，且半衰期長，不受鈣攝入的影響，因此可代表體內VD的狀況。而1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，因其量少，且受甲狀旁腺激素的影響，故不作為測定VD的指標。目前，25-(OH)D測定被認為是衡量VD營養狀態的最佳指標[4]。測定25-(OH)D的方法有很多，其中液相色譜與質譜串聯分析(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS)為檢測的金標準，但檢測耗費大，目前臨床血清25-(OH)D最常用的檢測方法為化學發光法，此方法檢測的成分包括25-(OH)D2和25-(OH)D3，以及25-(OH)D代謝產物，但不包括1,25-(OH)2D3，可代表體內維生素D營養狀態[5]。甲狀旁腺激素水平的顯著增加也可用作檢測VD缺乏的替代生物標志物[6]。

近年來研究表明，PCOS患者中普遍存在VD的缺乏，其血清25-(OH)D值常介于11～31 μg/L之間，約67%～85%的患者低于20 μg/L[7]。隨著PCOS研究的深入，發現VD缺乏與PCOS患者內分泌和代謝紊亂密切相關，可影響胰島素代謝、高雄激素血癥、肥胖、月經失調、排卵障礙等，繼而進一步加重PCOS的癥狀[8]。本文就近年來國內外關于維生素D與多囊卵巢綜合征相關性的研究進展予以綜述。

一、VD缺乏與胰島素抵抗

目前關于PCOS的確切病因及發病機制尚未達成共識，但胰島素抵抗(insulin resistance，IR)已成為公認的發病機制之一。VD和IR的確切機制目前尚不清楚，但相關細胞和分子機制已被提出。

近期國外研究顯示，胰島素基因的轉錄被1,25-(OH)2D3激活，且VD應答元件存在于人胰島素基因的啟動子中，VD可能刺激胰島素受體的表達，從而改善胰島素對葡萄糖轉運的反應性。此外，VD參與體內鈣的平衡，這對于胰島素應答組織中的細胞內胰島素介導過程具有重要作用[9]。研究表明，VD和HOMA-IR、高胰島素血癥呈負相關，但確切機制目前尚不清楚，VD可能通過以下三個方面直接或間接作用于25-(OH)D而影響糖代謝：(1)通過胰島素β細胞中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達直接釋放胰島素；(2)增強葡萄糖轉運過程中胰島素的敏感性；(3)抑制促炎因子的釋放來改善IR[10-11]。

二、VD缺乏與肥胖

肥胖是多種慢性病的重要危險因素之一，在PCOS患者中常有胰島素抵抗和胰島素血癥，而肥胖的PCOS患者表現尤為突出，這些肥胖的PCOS患者主要為中心性肥胖。一項橫斷面研究表明，25-(OH)D的血清濃度與肥胖指標(包括BMI和中心性肥胖)呈負相關[12]。還有研究表明，PCOS患者的體質指數與血清25-(OH)D水平呈負相關，肥胖的PCOS患者比非肥胖的PCOS患者的維生素D水平要低27%～56%[13]。在這些伴VD缺乏的PCOS患者中，是肥胖導致VD缺乏還是VD不足導致肥胖至今仍不明確[14-15]，一般認為，肥胖引起VD不足，是因為VD是脂溶性的，而肥胖者有更多的脂肪組織可貯存維生素D3，減少了維生素D3經羥化釋放到血中的量，使肥胖者皮膚合成的維生素D3的生物利用度降低，最終造成血清中25-(OH)D3濃度降低。此外，肥胖患者(尤其是多毛的PCOS患者)常不愿意日光照射，使皮膚中合成VD減少，而這是皮膚合成VD所必需的條件。在肥胖和非肥胖的PCOS個體間，飲食習慣及VD代謝情況也存在差異。但反過來，VD可以通過作用于VDR而抑制脂肪形成，這已從分子機制上得到證明。

三、VD缺乏與生育功能

VD最主要的作用是調節骨骼的鈣磷代謝，目前關于VD非骨骼作用的研究越來越多[16]。VD的生物作用通過VDR介導，VDR除分布于骨骼、甲狀旁腺、腸等鈣相關器官，也分布于子宮內膜、胎盤、下丘腦、垂體等生殖器官[6]。相關證據表明，幾乎身體中的每個細胞都含有VDR，VD對于無數的細胞功能都是必需的[17]。

研究表明，生殖細胞中VDR與1α-羥化酶(由CYP27B1編碼)的表達，可局部合成1,25-(OH)2D3，在胎盤中刺激胎盤催乳素表達以調節滋養層和子宮內膜蛻膜之間的鈣轉運，有助于通過抑制宮縮而維持胎盤單位。在子宮內膜間質細胞中，骨化三醇能調節HOXA10基因的表達，這對胚胎的成功植入起重要作用?？姑缋帐瞎芗に?Anti Miillerian Hormone，即AMH)是由卵巢顆粒細胞產生的轉化生長因子-β超家族的糖蛋白，主要產生于中期和晚期的竇卵泡，通過結合高度特異性的AMH-II型受體(AMHR-II)和Smad 1/5/8信號傳導途徑起作用，其水平反映了卵巢卵泡的生長。骨化三醇通過抑制AMHR-II的表達，對抗顆粒細胞中AMH的作用，促進卵泡的成熟[18]。

VD缺乏在生育年齡女性中非常普遍，其流行的主要原因與肥胖、生活方式的改變、陽光照射減少有關[19]。一項研究表明，伴VD缺乏的PCOS患者通過補充VD3治療8周后，血清AMH水平降低(P<0.001)，血清AMH的正?；砻髀雅莅l育得到改善[20]。一項接受氯米芬檸檬酸刺激的91名無排卵PCOS患者的前瞻性隊列研究表明，25-(OH)D <25 nmol/L對卵泡發育和妊娠是重要的預測參數[6]。國外近期的一篇綜述報道，多項研究表明補充VD不僅可改善PCOS患者的子宮內膜厚度，提高體外授精的成功率，還可以改善原發性痛經，月經紊亂，閉經，子宮平滑肌瘤以及晚期生育年齡婦女的卵巢儲備[21]。

四、VD缺乏與抑郁癥

抑郁癥也是PCOS患者的并發癥之一，研究報道，PCOS患者中有21%～40%存在抑郁表現[22]，而PCOS患者中抑郁癥的發病率為34%～64%[23]。近年來研究發現，VD水平降低可能與抑郁癥密切相關[24]。VD缺乏在抑郁癥的發生發展中起著重要作用，在精神分裂癥和重度抑郁癥患者中VD水平顯著降低[25]。

血清VD水平降低與PCOS合并抑郁癥的相關機制尚不明了，可能與以下幾個方面有關[26]：1.VDR在杏仁核中有所分布，而杏仁核主要功能是調節行為和情緒，低水平VD可能通過影響杏仁核參與抑郁癥的發生；2.低水平VD影響神經調節及腦組織發育等生理過程；3.VD水平降低可能與PCOS患者的肥胖、胰島素抵抗及代謝紊亂高度相關，此種內分泌代謝紊亂可能對PCOS患者造成心理上影響，進而導致抑郁癥的發生。

五、VD缺乏與炎癥

晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)是由蛋白、脂質和核酸等大分子在無酶條件下，與葡萄糖反應生成的一種促炎因子。糖尿病、胰島素抵抗和衰老的過程中易出現AGEs的積累。研究顯示，PCOS患者血清中的AGEs明顯上升，且積聚在卵巢顆粒細胞的AGEs可能對卵巢功能的惡化起重要作用。而卵泡液中可溶性晚期糖基化終末產物受體(soluble receptor for AGEs，sRAGE)增多與卵巢儲備功能提升相關，可為生育提供良好環境[27]。

研究發現，sRAGE能與AGEs結合，在PCOS患者中，補充VD能增加循環sRAGE水平，降低PCOS患者AGEs在血管壁的沉積，使機體得到保護，而sRAGE含量與BMI呈負相關，與血清25-(OH)D水平呈正相關，對伴VD缺乏的PCOS患者的代謝異常能起到一定的改善作用[20]。

六、如何補充VD

血清25-(OH)D水平受多種因素的影響，包括季節、緯度、生活方式、營養、遺傳因素和皮膚色素沉著。雖然維生素D被認為對骨骼健康起重要作用，且近年引起了人們對非骨骼益處的興趣，但補充VD的臨床熱情超過了其有效性的現有證據，因此有可能干擾研究人員隨機試驗過程中病例的選擇。美國預防服務工作組(United States Preventive Services Working Group，USPSTF)及美國醫學研究所(institute of medicine，IOM)給出的結論是：數據不足以在常規臨床實踐中推薦VD篩查，補充VD是否會降低非骨骼健康結局的風險，以及可能需要多少劑量尚不確定[16]。

2011年IOM報告中，推薦25-(OH)D水平至少要達到20 ng/ml(50 nmol/L)。70歲以前每日要攝入600 IU的VD，70歲以上每日要攝入800 IU的VD。IOM指出補充攝入量超過4 000 IU/d且血清25-(OH)D超過75 nmol/L安全性不確定，高于125 nmol/L可能增加致死率[6]。由食品和營養委員會應用風險評估方法得出的結論是成人維生素D的最高安全攝入水平為10 000 IU/d[28]。中國指南指出[5,29]，因臨床對普通個體VD實際需求量尚不清楚，為保證個體VD的充足或潛在益處，建議使個體的VD達“適宜”狀態(血清25-(OH)D可能需50～75 nmol/L)。關于VD的補充，維生素D2或維生素D3均可選擇，二者在療效及安全性方面上無顯著差別。對VD缺乏的高危人群，18～50歲補充VD的推薦劑量為1 500～2 000 IU/d，對VD缺乏的所有成年人建議用50 000 IU/w或6 000 IU/d的維生素D2或維生素D3使血清25-(OH)D達30 ng/ml(75 nmol/L)以上，繼而以1 500～2 000 IU/d維持。研究認為，由于循環半衰期是藥物合適的給藥間隔，維生素D和25-(OH)D在體內呈現半個月左右的半衰期，維生素D的日常施用可能是不必要的[30]。如果每日、每周和每月補充VD，累積的VD劑量和給藥量相同，為加強服藥依從性，可予每周服用維生素D3來確保年輕成年人VD維持狀態充足[31]。

七、小結

VD缺乏在PCOS患者中普遍存在，并且與其代謝紊亂關系密切。越來越多來自體內、體外研究證據表明，維生素D對PCOS患者相關癥狀的調節主要在于：排卵功能障礙，雄激素過多，胰島素抵抗[18]。也有報道表明補充VD對雄激素水平及雄激素過多癥的臨床特征并沒有影響，但報道的干預性研究有一定的局限性，是否隨機分組、不同的血清25-(OH)D水平、不同的VD類型、服用VD的劑量及時間長短，以及季節和緯度的變化都有影響[32]。目前關于PCOS的確切病因及發病機制，以及維生素D在PCOS患者代謝紊亂過程中的作用機制尚不明確，因此需要更大的樣本、更多的對照試驗來證實維生素D對PCOS的治療作用。