接 力 賽

王擁軍

若要說到科技狂人，Elon Musk（圖1）絕對(duì)是最具“野心”的一位。盡管Musk的2018年頗為動(dòng)蕩——經(jīng)歷了股價(jià)狂跌，惹上了官司，還失去了特斯拉董事長(zhǎng)的位置……不過如此多的麻煩纏身，卻似乎并沒有影響這位狂人的任性。

新的一年，Musk還是要雄心勃勃地“上天”。2018年底，Musk在自己的推特上分享了一張正在建造中的“星際飛船”的圖片（圖2）。這個(gè)曾用名為“BFR”獵鷹重型火箭的龐然大物預(yù)計(jì)在2019年進(jìn)行飛行起降實(shí)驗(yàn)，并將在未來飛赴火星，進(jìn)行太空探索。而建造中的飛船的亮相，又讓飽受質(zhì)疑的火星登陸計(jì)劃成為了焦點(diǎn)。

早在2015年，美國(guó)航天局就公布了一份名為《美國(guó)航天局的火星之旅：開拓太空探索下一步》的報(bào)告，宣布了美國(guó)的火星探索計(jì)劃，隨后不久在同一年，Musk也公布了他的所謂的“火星殖民地”計(jì)劃（圖3）。不過，這項(xiàng)計(jì)劃從提出之日起，就始終伴隨著各種質(zhì)疑，甚至還有人用“荒謬”這個(gè)很不友好的詞來形容火星計(jì)劃。

對(duì)于探索火星的意義，設(shè)立在美國(guó)弗吉尼亞阿靈頓的一家叫波多馬克政策研究所的一位高級(jí)研究員Alden Munson曾經(jīng)這樣評(píng)價(jià)：這是對(duì)生命意義的探索。而這樣的探索是回應(yīng)人類一個(gè)共同的關(guān)注：在宇宙中我們（人類）是孤獨(dú)的嗎？這是基于現(xiàn)實(shí)的科研價(jià)值之上，關(guān)乎人類社群生命意義上的一個(gè)探索。

其實(shí)人類對(duì)未知世界的探索與研究，終極目標(biāo)都是惠及人類族群的，是一個(gè)探索解決人類共同課題的進(jìn)程。如果梳理近年來諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)項(xiàng)，來自不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家共同獲獎(jiǎng)越來越成為趨勢(shì)。隨著傳播技術(shù)與手段的進(jìn)步，越來越多的研究信息被分享，而在一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，由來自不同國(guó)家的科學(xué)家接力完成一項(xiàng)或多項(xiàng)研究的故事并不鮮見。

圖1 科技狂人Elon Musk

圖2 正在建造中的星際飛船

圖3 Elon Musk的太空探索公司

2003年2月，加拿大蒙特利爾臨床研究所的科學(xué)家Nabil Seidah（圖4）發(fā)現(xiàn)了一種新的人類前蛋白轉(zhuǎn)化酶，其基因位于1號(hào)染色體的短臂上。

與此同時(shí)，法國(guó)巴黎內(nèi)克爾兒童疾病（Necker-Enfants Malades）醫(yī)院的Catherine Boileau（圖5）領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室一直在跟蹤一個(gè)家族性高膽固醇血癥的家庭。在弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）中發(fā)現(xiàn)，90%的家族性高膽固醇血癥患者會(huì)罹患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，60%的患者會(huì)發(fā)生早死。Catherine Boileau的實(shí)驗(yàn)室在這個(gè)家族的部分成員中發(fā)現(xiàn)在第1號(hào)染色體上有一個(gè)突變，但一直無法確定相關(guān)基因。

兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室一拍即合，開始深度合作，研究進(jìn)行得異常順利，并在當(dāng)年年底公布了他們的研究結(jié)果（圖6），將目前被確定為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9，PCSK9）的基因突變與這種情況聯(lián)系起來。在他們的論文中，他們推測(cè)此基因突變可能使基因過表達(dá)。

同年，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Helen Hobbs和Jonathan Cohen（圖7）領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了同樣的蛋白質(zhì)，并闡明了PCSK9參與調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的全新途徑。在法國(guó)發(fā)現(xiàn)的基因突變導(dǎo)致PCSK9過表達(dá)，從而抑制低密度脂蛋白受體，使攜帶這種基因突變的人群血中LDL-C水平增加。

2005年Helen Hobbs和Jonathan Cohen在Nature Genetics上報(bào)道了達(dá)拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）基因測(cè)定的結(jié)果（圖8）。此研究募集了3553例多種族的受試者，測(cè)序了其中血漿LDL-C水平遠(yuǎn)低于普通人的128例受試者（50%是非洲裔美國(guó)人）的PCSK9的編碼基因，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)無義突變（Y142X和C679X），這些突變可使血漿中LDL-C水平降低40%。證實(shí)了PCSK9的功能缺失基因突變可以顯著降低血中LDL-C水平。

圖4 加拿大科學(xué)家Nabil Seidah

圖5 法國(guó)科學(xué)家Catherine Boileau

圖6 加拿大、法國(guó)合作發(fā)現(xiàn)PCSK9基因

為了在更廣泛人群中驗(yàn)證前期發(fā)現(xiàn)的PCSK9的功能，Helen Hobbs于是尋找更大的還可以合作的隊(duì)列人群，很快找到了社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究（atherosclerosis risk in communities，ARIC）隊(duì)列。ARIC隊(duì)列是起源于1987年的一項(xiàng)社區(qū)隊(duì)列研究，隊(duì)列人群來自北卡羅萊納、密西西比、明尼蘇達(dá)和馬里蘭4個(gè)州共15 792例社區(qū)人群。其中在3363例黑人受試者中，2.6%的人發(fā)生了PCSK9無義突變，使LDL-C水平降低28%，心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低88%。在9524例白人受試者中，3.2%的人有PCSK9基因變異，導(dǎo)致LDL-C水平降低15%，心臟疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低47%。2006年Helen Hobbs研究組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了基于ARIC隊(duì)列的PCSK9研究結(jié)果（圖9），這是PCSK9走向臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。

圖7 美國(guó)科學(xué)家Helen Hobbs和Jonathan Cohen

圖8 達(dá)拉斯實(shí)驗(yàn)室首篇PCSK9的研究

之后的一系列研究闡明了PCSK9和血脂之間的關(guān)系。PCSK9是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，可導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體減少，進(jìn)而使肝細(xì)胞對(duì)LDL-C顆粒清除能力下降，導(dǎo)致血膽固醇升高。PCSK9功能缺失之后，LDL受體不會(huì)被降解，從而保持了對(duì)血液中膽固醇分子的極端敏感性。這種敏感性信息反饋給肝臟細(xì)胞的結(jié)果就是不需要努力去合成膽固醇了，因而膽固醇的合成被強(qiáng)有力地抑制，最后導(dǎo)致血液中膽固醇水平的下降。從藥物研發(fā)角度看，抑制PCSK9是降低LDL-C水平的合理治療靶點(diǎn)。

2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了首個(gè)PCSK9單克隆抗體用于健康志愿者和無家族性高膽固醇血癥受試者的LDL-C研究，取得了良好的實(shí)驗(yàn)室終點(diǎn)效果（圖10）。自此，降低膽固醇的PCSK9抑制劑的時(shí)代正式到來，抗PCSK9藥物迅速成為降脂治療研究的熱點(diǎn)，眾多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司紛紛加入抗PCSK9藥物的研發(fā)大軍中。

圖9 基于ARIC隊(duì)列的PCSK9研究結(jié)果

圖10 抗PCSK9單克隆抗體降低LDL-C的早期人群試驗(yàn)

2015年，美國(guó)食品及藥品管理局先后批準(zhǔn)了法國(guó)賽諾菲公司抗PCSK9單克隆抗體阿侖珠單抗（Alirocumab）和美國(guó)安進(jìn)公司抗PCSK9單克隆抗體依洛尤單抗（Evolocumab）上市，PCSK9調(diào)節(jié)血脂從概念和理論正式步入臨床實(shí)踐。

2016年11月9日，被稱為豪華版“諾貝爾獎(jiǎng)”的“科學(xué)突破獎(jiǎng)”（Breakthrough Prize）在美國(guó)揭曉，其中Helen Hobbs因?yàn)樵赑CSK9方面的杰出貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)（圖11）。獲獎(jiǎng)原因：發(fā)現(xiàn)人類基因變異會(huì)改變膽固醇及其他脂質(zhì)的水平和分布，為心血管和肝臟疾病的預(yù)防提供了新的見解。頒獎(jiǎng)詞中稱她的工作是基因組時(shí)代轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的典范。

PCSK9的基因突變位點(diǎn)和拮抗藥物的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了調(diào)脂治療和抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的新時(shí)代，也為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了每年上百億美元的新市場(chǎng)。從基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到新藥走向市場(chǎng)只用了十年左右的時(shí)間，這不能不說是新藥研發(fā)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)奇跡。而輝煌的背后，我們看到的是科學(xué)家敏銳的眼光和合作精神，整個(gè)過程就像一場(chǎng)接力賽，而賽棒在一個(gè)又一個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間、一個(gè)國(guó)家又一個(gè)國(guó)家之間、基礎(chǔ)和臨床之間、科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)之間無間斷的傳遞，這就是今天醫(yī)學(xué)大科學(xué)研究的鮮明特征。

圖11 手捧科學(xué)突破獎(jiǎng)杯的Helen Hobbs

下一個(gè)賽程已經(jīng)開始，新的接力賽在等待優(yōu)秀的賽手，終點(diǎn)是人類健康的夢(mèng)想。