黏液瘤性顱內多發動脈瘤的發病率分析

劉龍奇，趙元立，蘇亦兵，王昊，葉迅，陳曉霖，馬力，王科大

心房黏液瘤是最常見的原發性心臟腫瘤[1]，黏液瘤通常單發，目前所報道的多發黏液瘤病例極少，臨床表現為栓塞和神經系統癥狀，中樞神經系統受累病例可達26%[2-6]，而其中最主要表現為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多，但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。顱內多發動脈瘤是心房黏液瘤的遲發性神經系統并發癥，目前為止，對于黏液瘤性動脈瘤的認識大多來自個案報道或回顧性研究，但關于其確切的發病機制及自然病史仍不清楚。在目前所有報道的病例中，顱內動脈瘤既可保持穩定、不變[8-12]，也可呈漸進性增大擴張以及新發動脈瘤[8，13-14]，所報道的心房黏液瘤從手術切除到確診顱內動脈瘤潛伏期的長短也有較大差異。顱內多發動脈瘤可能在黏液瘤手術之前即被確診，亦可能在術后多年后才被發現[8，14-16]，更多學者認為顱內動脈瘤的形成是發生在心房黏液瘤切除術之后[16-18]。雖然手術切除心臟原發病灶可以有效預防早期神經系統栓塞癥狀，但是并不能完全避免顱內動脈瘤形成等遲發并發癥[13，19]，對于心房黏液瘤所致顱內動脈瘤的治療也沒有明確有效的治療方案及標準。就目前所報道數據，心房黏液瘤患者中顱內動脈瘤發病率遠高于普通人群。但黏液瘤性動脈瘤的確切發病率并不明確，亦缺乏相關回顧性研究報道[20]。因此，本項研究旨在探究顱內動脈瘤在具有明確心房黏液瘤病史人群中的發病情況。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2002年1月-2009年12月在北京安貞醫院因左心房黏液瘤行手術切除腫瘤，并經術后病理證實診斷的患者。入組標準：①經病理學診斷為黏液瘤患者；②黏液瘤位于左心房；③無起搏器和鋼板、螺絲釘置入等，可接受磁共振成像檢查；④向患者告知疾病相關情況，征得同意者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對納入患者的性別、年齡、病理學診斷結果、術后時間、神經系統功能等臨床資料進行收集整理。

1.2.2 隨訪 電話隨訪，要求納入患者到北京天壇醫院行全腦數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢查，或于其當地醫院行以上影像學檢查后反饋其檢查結果，篩查黏液瘤性顱內動脈瘤的發病情況。

1.2.3 質量控制方法 ①黏液瘤性顱內多發動脈瘤定義為具有明確黏液瘤病史，并經神經影像學檢查確診為顱內動脈瘤的患者。②影像學檢查采取統一標準，并在影像學診斷的基礎上請一名腦血管病專業的具有10年以上資歷的神經外科醫師驗證診斷。③本課題將嚴格根據以上定義，對具有明確黏液瘤病史的患者進行隨訪觀察。

1.3 結果處理 黏液瘤性顱內多發動脈瘤的發病率為經影像學檢查診斷為顱內動脈瘤，并經高年資神經外科醫師驗證診斷的病例數除以所有同意并行影像學檢查的病例數。

2 結果

83例患者中，男26例，女57例，年齡9～72歲，平均48歲。通過電話隨訪，獲取患者性別、年齡、病理學診斷結果、術后時間、神經系統功能等資料，其中48例（58%）完整獲取其術后病歷資料。48例患者中有3例（6%）死亡，其中1例死因是術后3年顱內動脈瘤破裂導致腦出血。32例患者拒絕接受影像學檢查，在接受影像學檢查的13例患者中，10例為女性，平均年齡42歲，2例診斷為顱內動脈瘤。

患者1，16歲，女性，13歲因左心房黏液瘤行手術切除原發病灶并病理證實診斷，于北京天壇醫院行DSA診斷為顱內多發動脈瘤，可見雙側大腦前動脈、左側大腦中動脈、左側大腦后動脈遠端多發梭形異常血管充盈，右側大腦中動脈遠端分支可見多發梭形異常血管充盈，左側大腦后動脈遠端分支可見梭形異常血管充盈（圖1）。主訴發作性頭暈伴肢體活動障礙。

患者2，45歲，女性，35歲因左心房黏液瘤行手術切除原發病灶并病理證實診斷，于外院行CTA診斷為顱內多發動脈瘤，基底動脈遠端及兩側大腦后動脈近端動脈瘤，左側大腦后動脈動脈瘤，左側大腦中動脈分支處動脈瘤（圖2）。無神經系統癥狀和體征。

3 討論

心房黏液瘤是最常見的原發性心臟腫瘤[1]，根據尸檢結果，預測其人群發病率為0.0017%～0.19%[21]，國外資料顯示75%位于左心房，20%位于右心房，5%位于其他部位。兒童到老年人均可發病[2-3，22]，好發年齡為30～50歲，女性多見[3-5，23]。黏液瘤通常單發，目前所報道的多發黏液瘤病例極少。臨床表現為栓塞和神經系統癥狀，心臟和全身一般癥狀不明顯，中樞神經系統受累病例可達26%[2-6]，而其中最主要表現為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多，但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。

心房黏液瘤遠期并發癥包括顱內動脈瘤形成、腦內或蛛網膜下腔出血及顱內占位[6-7]。在合并中樞神經系統癥狀的心房黏液瘤患者中，約17%的病例出現腦出血[6]，其可能原因為顱內動脈瘤破裂。Claudia St?llberger等[24]建議對此類病例應盡早手術切除心房黏液瘤，恢復心臟功能，避免腫瘤發生惡變，減少腫瘤栓子脫落堵塞房室瓣開口或遠處播散栓塞，并利用影像學手段對其顱內動脈瘤進行隨訪觀察。

本文旨在研究在具有明確心房黏液瘤病史的人群中顱內動脈瘤的發病率，最終接受影像學檢查的13例患者均無認知功能障礙，其中2例患者經DSA或CTA確診顱內動脈瘤，1例患者在心房黏液瘤切除術后3年因顱內動脈瘤破裂出血導致死亡，黏液瘤性顱內多發動脈瘤發病率為21%（3/14）。

左房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多。但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。

自1894年Marchand首次報道左心房黏液瘤性顱內多發動脈瘤以來，國際上發表了數篇關于此類病例的個案報道[8-9，12-15，17，20，25-29]，以及回顧性研究[3-4，6-8，24-25]。目前對于黏液瘤性顱內多發動脈瘤尚缺乏標準統一的治療方案，雖然切除心臟原發病灶可以有效避免心臟癥狀及體循環栓塞風險，但是對于顱內動脈瘤的形成并無明顯效果。

目前所報道的黏液瘤性顱內多發動脈瘤的發病率仍存在很大爭議。Vivien H Lee等[7]回顧性分析了74例具有明確心房黏液瘤病史的患者，發現其中9例具有神經功能缺損癥狀，其中1例顱內動脈瘤破裂出血，發病率為11%（1/9）。Elif Ekinci等[6]回顧了113例具有神經功能缺損癥狀的患者，其中6例來自作者所在中心，107例為查閱文獻所得，發現11例顱內動脈瘤患者，發病率為10%（11/113）。Seung-Jae Lee等[4]報道在具有明確黏液瘤病史的人群中顱內動脈瘤發病率為2%（1/59），而在同時具有中樞神經系統栓塞癥狀和左心房黏液瘤的人群中，發病率為8%（1/13）。Laurent Pinede等[3]在29例因心房黏液瘤接受治療且合并神經系統癥狀的患者中發現3例（10%）顱內動脈瘤。Egl? Tamulevi?iūt?等[8]在回顧分析、對比一個涵蓋2246例顱內動脈瘤患者的數據庫和一個涵蓋40例左心房黏液瘤患者數據庫中發現，有1例患者同時存在于兩個數據庫中。

圖1 患者1數字減影血管造影檢查結果

圖2 患者2計算機斷層掃描血管成像檢查結果

本研究黏液瘤性顱內多發動脈瘤發病率較之前文獻所報道高，可能原因為本研究應用現代影像學技術檢查經病理證實為左心房黏液瘤的患者中顱內動脈瘤的陽性率，而之前所發表的回顧性研究文獻中診斷顱內動脈瘤缺乏影像學證據，這就使得一部分無明顯神經功能缺損的未破裂顱內動脈瘤被漏診。另外，本文所選取的樣本均為左心房黏液瘤患者，更易引起栓塞癥狀和顱內動脈瘤形成[6]。

就目前研究所知，黏液瘤性顱內多發動脈瘤較普通人群中顱內動脈瘤發病率高。Monique Hm Vlak等[30]報道普通人群中未破裂顱內動脈瘤患病率為3%。有文獻報道在＞30歲人群中，顱內動脈瘤發病率為4%～6%[31]。Tae Yeon Jeon等[32]、Toru Horikoshi等[33]和Monique Hm Vlak等[30]分別報道顱內動脈瘤發病率為5%、3%、2%，而在前瞻性和回顧性血管造影檢查的研究中發病率分別為6%和4%[34]。顯而易見，未破裂的黏液瘤性顱內多發動脈瘤發病率高于普通人群中未破裂顱內動脈瘤發病率。

黏液瘤性顱內動脈瘤通常多發，紡錘形，多位于顱內3～4級動脈分支遠端[8，25]。本研究中2例診斷為顱內動脈瘤患者，一例完全符合之前文獻所總結的特征，另一例顱內動脈瘤雖為多發，但其中直徑較大動脈瘤位于中動脈分叉處且為囊狀，另一動脈瘤位于基底動脈遠端，且形狀不規則，目前已發表的文獻中雖有類似報道，但并不常見[8，14，25]。Mehmet Birhan Yilmaz等[14]報道了1例黏液瘤性顱內多發動脈瘤位于大腦中動脈近端。Qifu Li等[9]報道1例黏液瘤性顱內多發動脈瘤患者，其顱內動脈近端、遠端均受累。Vivien H Lee等[7]報道了1例黏液瘤性顱內多發動脈瘤位于左頸內動脈段，直徑3 mm，囊狀。

關于黏液瘤性顱內多發動脈瘤與腦梗死的相關性已有報道[8]，在本研究中，1例患者因心房黏液瘤切除術后3年顱內動脈瘤破裂致出血而死亡。雖然黏液瘤性顱內多發動脈瘤可長時間保持穩定不變[3，12，20，28]，但也有報道其可能持續增長[7-8，13，25，29]，甚至破裂出血[8，14，17]。

病理學研究認為，心房黏液瘤大體組織標本為質軟松脆，灰白色，果凍或凝膠樣，腫瘤組織表面凹凸不平。Paul F. J. New等[35]詳盡描述了其病理學特征，灰白色黏液瘤組織將顱內微小動脈完全填塞，血管壁受損嚴重；瘤栓還能以附著在顱內較粗大血管的形式，侵蝕穿透血管壁內膜彈性層，表現為向外囊性擴張，向腔內呈向心性狹窄；其組織來源可能為內皮細胞、心內膜肌型細胞、胚胎性或多潛能間葉組織。Ernesto E. Salcedo等[36]和Hikaru Oyama等[19]通過免疫組化研究發現黏液瘤組織波形蛋白和S-100的染色陽性率高，更支持其來源于一類具有多種分化潛能的間葉細胞。

目前對于黏液瘤性顱內多發動脈瘤的形成機制仍存在爭議。一種學說認為左心房黏液瘤在血流沖擊作用下腫瘤細胞栓子脫落，并隨血液經體循環進入顱內血管，由于顱內動脈遠端末梢管腔直徑小，造成瘤栓附著在局部微小動脈壁上，導致血管內皮損傷、瘢痕形成，繼而引起顱內動脈瘤形成。腫瘤組織主要穿透內彈性層，肌層受累最嚴重，某些血管階段整個基層被腫瘤組織破壞、替代，這樣可使得其在造影時不僅像真的動脈瘤一樣呈瘤樣擴張，還有造影劑明顯滯留的表現。種植在顱內血管內壁的腫瘤細胞有不同的生物學行為，不同的生長速度、方式，既可處于生長休眠狀態也可細胞壞死，這些可以解釋遲發性病變以及多樣的動脈瘤形態。這種概括和假設可以用來解釋目前看到的各種臨床表現和影像學變化，但仍然缺乏足夠的證據。

本研究不足之處在于入組病例數較少，仍需進一步大規模回顧性研究進行驗證。本文結果顯示顱內動脈瘤在具有明確左心房黏液瘤病史人群中的發病率為21%，在此特定人群中，顱內動脈瘤發病率較普通人群高。本文建議，對于心房黏液瘤特別是左心房黏液瘤患者，不僅應該將頭顱計算機斷層掃描作為常規檢查項目，更應考慮應用MRA、CTA或DSA等影像學手段篩查顱內動脈瘤發病情況。反之，對于顱內多發動脈瘤，特別是動脈瘤形狀為紡錘形，位于顱內3～4級動脈分叉遠端，應行心臟彩色超聲以排除心臟黏液瘤。由于黏液瘤性顱內多發動脈瘤的自然史尚不清楚，國內外對此尚無統一的治療方案。本文中兩例黏液瘤性顱內多發動脈瘤患者不具備手術指征，采取保守治療，定期復查心臟超聲及腦血管造影。