心肌肥厚與鈣超載相關性研究進展

李凌兒，于麗君

（內蒙古民族大學，內蒙古 通遼 028000）

1 心肌肥厚

1.1 含義

心肌肥厚是心臟為適應各種刺激如應激等所導致的心肌細胞體積增大和間質增生。心肌肥厚是以心室肌增厚，室腔變窄為主要特征改變，導致心肌肥厚最常見的病因是高血壓和心臟瓣膜狹窄。在細胞水平，心肌肥厚通常是由于心肌細胞體積增大和細胞骨架出現重構所致，而不是由心肌細胞增多引起，在分子水平，心肌肥厚主要表現為胎兒基因表達增加，在生理情況下，心肌肥厚是心臟對壓力負荷的適應性反應[1]。

1.2 類型

心肌肥厚主要分為生理性肥厚和病理性肥厚，生理性心肌肥厚常見于孕婦及運動員，不會對人體健康造成威脅。病理性心肌肥厚是指在神經體液及機械性刺激下，心臟通過增加心室壁厚度來代償性增加心室壁的張力，常伴有進行性心室擴張，心室壁變薄。在這些刺激下進一步加劇心肌的應激反應，最終導致心肌細胞損傷、凋亡及壞死，同時伴有心肌纖維化，進而抑制心功能，導致不可逆的心功能下降、心力衰竭、死亡[2]。

1.3 危害

初期的心肌肥厚對于維持患者正常的心功能具有一定的作用，但心肌肥厚自身可加大患者心肌耗氧量，使心肌的順應性得到一定程度的降低，心肌肥厚持續進展往往導致不良的預后，最終會導致心衰和猝死[3]。

2 鈣超載

2.1 鈣離子通道

鈣通道在正常情況下，是細胞外鈣離子內流的離子通道。它存在于機體各種組織細胞，是調節細胞內鈣離子濃度的主要途徑。一般認為，膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和配體門控鈣通道[4-5]。

2.2 鈣超載

鈣離子信號參與調控細胞內許多重要功能，包括細胞電興奮，肌肉收縮，囊泡分泌，細胞轉錄、增殖、分化和死亡。心肌細胞內外鈣離子濃度階差大，在靜息狀態下細胞外液鈣離子濃度約為10-3mol/L，而細胞內鈣離子濃度為10-7mol/L。有研究表明，鈣離子作為第二信使參與心肌肥厚的形成，在多種信號傳導通路中起中心調節作用[6-7]。

2.3 氧化應激調節鈣

氧化應激是氧自由基大量生成或者是細胞內抗氧化防御系統受到損害，造成氧自由基和其代謝產物大量堆積，對細胞造成多種毒性作用對一種病理情況。近幾年，心肌肥厚與氧化應激受到了廣泛的關注，多數研究證明氧化應激與心肌肥厚的關系密切。氧自由基易與生物膜磷脂不飽和的脂肪酸發生反應，造成生物膜脂質過氧化反應，對生物膜的完整性產生破壞，使部分膜通道狀態發生變化，主要包括鈉離子、鉀離子等通道，加大對心肌的損傷。心肌肥厚為繼發與心臟壓力負荷加大之后的反應。多數研究表明，心臟部位產生的活性物質是刺激心肌肥大的重要原因。例如AngⅡ，作為一種氧化劑，在氧化應激的過程具有重要作用，Ang Ⅱ可通過氧化應激途徑導致心肌肥大，氧化應激與肥厚反應的過程聯系密切，實施抗氧化治療能有效的控制心肌肥厚的發生。Ca2+被稱為是細胞生長中的第二信使，調節細胞的各種功能均有所參與，Ca2+通道活化完成可通過特定的離子流使胞核基因得到激活，促使胞質蛋白質構成，從而使心肌細胞肥厚。Ca2+超負荷和氧自由基的產生聯系密切，Ca2+自身和胞漿受體鈣調蛋白合成后，激活粒細胞和蛋白酶等促使氧自由基形成，氧自由基導致膜脂質過氧化，增加其通透性，引起大量的鈣離子由細胞外進入細胞內，而胞漿超負荷的鈣離子又加快氧自由基的形成，導致惡性循環。Ca2+超載在心肌肥厚的形成中具有重要意義，氧自由基可通過一定的途徑提高Ca2+的濃度，使鈣超載加重。近幾年，相關研究指出，氧化應激可根據激活轉錄因子家族介導干預心肌肥厚的形成過程。其中氧自由基反應增加，導致原癌基因激活也是引起心肌肥厚的重要原因之一[8]。

3 鈣與病理性心肌肥厚

3.1 壓力負荷

壓力負荷是導致心肌肥厚的重要因素之一，具有直接和間接兩種作用方式。直接作用為細胞負荷加大，導致充盈壓增加，從而引起心肌細胞需求性缺氧，引發各種心肌肥厚反應。間接作用為壓力負荷增加，使心肌組織發生各種神經體液因子，促進細胞生長，此外也可稱為次級信號分子，緩解細胞對壓力負荷的適應力[9]。

3.2 鈣超載

心肌肥厚的發生與心肌細胞內的鈣超載是密切相關的。發現細胞內鈣穩態失衡是誘發心血管疾病的重要因素，心肌細胞鈣穩態有以下幾種不同表現：（1）舒張期心肌細胞外Ca2+濃度為10-3mol/L，而胞內濃度為10-8～10-7mol/L，細胞內外鈣離子濃度差約一萬倍，當細胞膜鈣通道開放時，Ca2+可順濃度梯度轉運至細胞內；（2）收縮期時，心肌細胞內的Ca2+濃度升高至10-6～10-5mol/L，但舒張期心肌細胞的Ca2+濃度必須在短時間下降至10-8～10-7mol/L，才能維持心肌細胞鈣穩態；（3）這兩種狀態下，心肌細胞的鈣離子濃度相差近一百倍，極微量的Ca2+濃度的變化都會影響心肌細胞鈣穩態及其收縮舒張功能，只需短短幾十秒的Ca2+濃度異常升高，就會對細胞帶來不可逆的損害[10-13]。

3.3 CaMK Ⅱ

有研究表明CaMK Ⅱ在心肌肥厚的發生發展中起到重要作用，大鼠給予7 d壓力負荷模型，發現CaMK Ⅱ自身磷酸化顯著增加；CaMK Ⅱ轉基因小鼠8周后與野生小鼠相比，心肌肥厚相關基ANP、BNP、β-MHC等表達均增加，由此證明CaMK Ⅱ過表達可以導致心肌肥厚的發生。使用基因手段抑制CaMK Ⅱ的表達，便可以抑制異丙腎上腺素所引起的心肌肥厚，并明顯改善壓力負荷心肌肥厚小鼠的心肌舒縮功能[10-12]。

3.4 調節激酶

除了CaMK激酶，心肌細胞內與鈣穩態相關的還有一個關鍵的調節激酶，即PKA激酶。PKA是蛋白激酶A，廣泛存在于各組織中，尤其在骨骼肌，心肌和神經細胞中的含量較為豐富，它是細胞生命活動的調節器，在胞漿中充當Ca2+信號的傳遞蛋白，在介導多種蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸羧基磷酸化和肌漿網鈣轉運上起到重要作用。在心肌細胞內，PKA對Ca2+循環起到重要的調節作用，其功能紊亂會引發心臟衰竭。PKA與CaMK兩條信號通路雖然相互獨立，但兩條通路下游存在共同的底物，包括受磷蛋白PLB和蘭尼堿受體RYR2。PKA對底物的磷酸化水平會影響其對心肌細胞鈣穩態的調節作用，進而導致心肌肥厚的發生[13-15]。

4 治療心肌肥厚的藥物

4.1 復方益氣強心中藥

早期心肌肥大具有代償意義，因心肌肥大導致的心肌肥厚可使患者心機衰竭，所以，預防心肌肥厚對于臨床治療心力衰竭具有一定的作用，醫學上常將益氣強心中藥復方用于治療心肌肥厚。中醫認為，導致心肌肥厚的病因為血瘀、心氣虛，在治療時應兼顧心肺。益氣強心中藥復方主要由黃芪、紅參、枳實、丹參、附子等藥材組成，具有補中益氣、活血化瘀等功效。多數研究表明，復方益氣強心中藥能夠誘導改善心肌功能，在實施此藥治療后，患者的心肌肥厚癥狀明顯得到緩解，說明復方益氣強心中藥對于心衰癥狀具有顯著療效[8]。

4.2 鈣抗拮劑

鈣抗拮劑可控制鈣跨膜內流和細胞中存儲的鈣釋放，通過壓制ATP酶的活性，使患者心肌收縮力得到減輕，讓平滑細胞更為松弛，醫學上常用于治療高血壓，心臟病和心絞痛等疾病，是一種應用范圍較廣的心血管藥物。心肌肥厚被稱為是心血管病死亡率增加的危險因素之一，常通過藥物來減輕心肌肥厚狀況，使心血管病死亡率得到降低。大量研究表明，鈣抗拮劑對于減輕心肌肥厚具有重要作用，常見有效藥物為維拉帕米和硝苯地平等，二氫吡啶類鈣抗拮劑對減輕心肌肥厚同樣具備一定的功效。研究表明，對高血壓合并左心室肥厚患者服用此類藥物，得知在降低患者血壓的同時，并未減慢心率，降低左心室壁的厚度來使心功能得到改善，并且左心室肥厚的指數呈現好轉趨勢。有學者指出，鈣抗拮劑可有效的減輕心肌肥厚主要是因為Ca2+能根據電壓敏感的鈣通道對心肌肥厚產生直接的影響，所以二氫吡啶類鈣抗拮劑對心肌肥厚具有顯著的治療效果，鈣抗拮劑還可通過減少阻力血管張力與心臟后負荷，使冠脈得到擴張，緩解因心肌肥厚引起的心肌缺血，通過阻止鈣超載來減少心肌壞死情況的發生，有利于防止心肌肥厚的形成[16]。

綜上所述，鈣離子與心肌肥厚關系密切，心肌肥厚會最終導致心力衰竭，而鈣拮抗劑能有效緩解鈣超載的情況，是臨床上治療心肌肥厚的有效藥物。