抗菌藥物血腦屏障通透能力的研究進展

孔小清，張鳳娥

江西省石城縣人民醫(yī)院，江西 贛州 342700

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為神經(jīng)外科面臨的難題之一，尤其是當患者處于圍術(shù)期時，一旦發(fā)生感染，將嚴重影響臨床療效和患者預后，甚至危及生命。目前抗菌藥物雖廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，但部分抗菌藥物由于血腦屏障的存在，難以通過血腦屏障進入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗菌藥物達不到有效濃度，影響抗感染效果和臨床效果[1]。本研究通過對不同種類抗菌藥物血腦屏障通過能力進行分析，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染治療和預防提供理論依據(jù)和用藥指導，報告如下。

1 血腦屏障和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的關(guān)系

血腦屏障是指腦內(nèi)血管內(nèi)皮細胞經(jīng)由多種連接蛋白緊密連接，并和周細胞以及星形膠質(zhì)細胞形成特殊的細胞屏障系統(tǒng)[2]。血腦屏障一方面限制血液中的炎癥因子、神經(jīng)毒性物質(zhì)、免疫細胞等進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然而另一方面血腦屏障也是抗菌治療藥物順利到達患者腦脊液及腦組織中的天然屏障。

2 藥物通過血腦屏障的影響因素

藥物通過血腦屏障主要受如下因素影響：①藥物理化性質(zhì)，如藥物的分子量、脂溶性和電離程度等。②藥物血漿蛋白結(jié)合率：藥物和血漿蛋白結(jié)合率越低，其通過血腦屏障的能力即越強。③血漿-腦脊液pH梯度：腦膜出現(xiàn)炎癥時，通常表現(xiàn)為腦脊液pH梯度的增加，藥物通過率隨之增加。④腦脊液中蛋白質(zhì)濃度：腦膜存在炎癥時，腦脊液中蛋白質(zhì)濃度隨之增高，同時游離藥物濃度降低，藥物血腦屏障通過能力下降。⑤腦脊液及血液間滲透壓：腦組織及血液滲透壓改變，可迅速改變腦血管內(nèi)皮細胞連接蛋白的分布情況，從而增大血腦屏障通透能力。⑥主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：血腦屏障中有一些內(nèi)向載體，在小分子藥物的轉(zhuǎn)運過程中具有重要作用，若藥物和載體的親和力較高，則越容易通過血腦屏障。⑦其他影響因素：如局部腦血流量、藥物運載體條件、藥物間的相互作用以及給藥方式等[3]。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布以及耐藥現(xiàn)狀分析

師寧等[4]研究中分析討論了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中感染病原菌分布特點，發(fā)現(xiàn)其感染病原菌分布主要以革蘭陽性球菌為主，其中凝固酶陰性葡萄球菌占第一位，其次為葡萄球菌和腸球菌屬，革蘭氏陰性桿菌僅占25%左右，且主要為不動桿菌屬和腸桿菌屬。Gholami-Shabani M等[5]研究中分析了中樞神經(jīng)感染病原菌耐藥現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)其病原菌耐藥情況較為嚴重，在革蘭氏陽性菌中，凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌對甲氧西林藥物的耐藥率高達93.3%和68%，但這兩種陽性菌對于替考拉寧、萬古霉素及利奈唑胺保持有較高的敏感性。

4 各類抗菌藥物血腦屏障通過能力的分析

4.1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物

(1)青霉素類：青霉素類藥物為水溶性藥物，腦膜炎時具有較高的血腦屏障通過率，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及腦膜炎奈瑟菌導致的腦膜炎具有良好的療效，但隨著近年來青霉素類藥物的廣泛應(yīng)用，這些藥物也出現(xiàn)了較為明顯的耐藥性。

(2)頭孢菌素類：頭孢菌素類藥物廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中，然而對于第一代和第二代頭孢菌素類藥物，血腦屏障通透率較低。據(jù)Summerfield S G等[6]研究結(jié)果表明頭孢噻吩血腦屏障通透率僅為1%，頭孢孟多血腦屏障通過率僅為5.6%。第三代及第四代頭孢菌素類藥物表現(xiàn)出較高的血腦屏障通過率，如頭孢吡肟可達10%～15%，頭孢曲松也在5%～15%左右，然而Banks W A等[7]研究中發(fā)現(xiàn)頭孢吡酮通過率僅有1.72%～2.83%，這可能與其具有較高的蛋白結(jié)合率性質(zhì)有關(guān)。

(3)碳青霉烯類：碳青霉烯藥物抗菌譜較廣且抗菌活性強，不易產(chǎn)生耐藥性，被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療中，尤其是對肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌具有明顯效果。美羅培南以及亞胺培南均具有良好的血腦通透能力，但亞胺培南導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于美羅培南，其引發(fā)抽搐等不良反應(yīng)的風險高達30%以上，這限制了亞胺培南在神經(jīng)外科的應(yīng)用。

4.2 氨基糖苷類抗菌藥物氨基糖苷類藥物分子量為400Da左右，血漿蛋白結(jié)合率低，親水性強，血腦屏障通過率極低，同時又存在一定程度的耳、腎毒性，劑量控制要求較高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中應(yīng)用有限。

4.3 喹諾酮類抗菌藥物喹諾酮類藥物分子量約為300Da，其血漿白蛋白結(jié)合率較低，表現(xiàn)為中度親酯性，同時在正常腦脊液及血漿中一般不發(fā)生解離。無腦膜炎癥時，喹諾酮類藥物血腦屏障通過率遠遠高于β內(nèi)酰胺類藥物。然而喹諾酮類藥物易導致明顯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，喹諾酮類藥物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病中應(yīng)該謹慎使用。

4.4 糖肽類抗菌藥物糖肽類藥物分子量高達1400Da以上，血漿蛋白結(jié)合率為50%～90%，親水性較強，因此糖肽類藥物血腦屏障通過率較低。萬古霉素正常情況下不能迅速通過血腦屏障，但當發(fā)生腦膜炎癥時，其血腦屏障通過率成倍增加，可快速達到有效的抑菌濃度。因此臨床上若致病菌對其他藥物較為敏感，一般不推薦使用萬古霉素。

4.5 磺胺類與乙胺嘧啶類抗菌藥物磺胺類與乙胺嘧啶類藥物分子量為170～300Da，具有較高的血漿蛋白結(jié)合率且親脂性強，血腦屏障通過率高。Paterson J等[8]研究發(fā)現(xiàn)其在腦膜無炎癥狀態(tài)下，血腦屏障通過率分別為12%和18%，但在炎癥條件下可提高到30%和50%左右。磺胺類與乙胺嘧啶類藥物可用于敏感菌、真菌以及寄生蟲所導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療。

4.6 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類藥物分子量為750Da，具有較強的親脂性，血腦屏障通過率低，抗菌治療效果較差，因此在神經(jīng)外科中不常使用。

4.7 抗結(jié)核類抗菌藥物目前一線抗結(jié)核類藥物包括異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺，這些藥物不僅療效佳且不良反應(yīng)低。異煙肼、吡嗪酰胺血腦屏障通過率高，乙胺丁醇、鏈霉素血腦屏障通過率并不理想，但在急性期，由于炎癥反應(yīng)，此類藥物血腦屏障通過率大幅度提升，因此這些藥物常用于急性強化期的抗結(jié)核治療。

4.8 噁唑烷酮類抗菌藥物利奈唑胺是第一個被批準上市的噁唑烷酮類藥物，主要用于由耐藥革蘭氏陽性菌導致的感染性疾病，極易通過血腦屏障，血腦屏障通過率達70%，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科感染治療。

4.9 甲硝唑與克林霉素甲硝唑分子量小，具有親脂性，對于大多數(shù)的厭氧菌均有抗菌作用，易通過血腦屏障。克林霉素分子量為425Da，血漿蛋白結(jié)合率較高，血腦屏障通過率低，然而當存在腦膜炎癥時，其血腦屏障通過率明顯升高，并能夠進入腦膿腫中。

5 各類抗菌藥物血腦屏障透過率小結(jié)(詳見表1)

表1 各類抗菌藥物血腦屏障通過率

6 小結(jié)

依照上述分析討論，根據(jù)抗菌藥物通過血腦屏障能力，可將其分為如下幾類：①易通過血腦屏障，包括磺胺類、利奈唑胺、氧氟沙星、硝唑類、吡嗪酰胺、異煙肼以及部分喹諾酮類藥物等；②一般情況下不易通過血腦屏障，但能夠通過合并有炎癥的血腦屏障，包括青霉素、第三代到第五代頭孢菌素、頭孢呋辛、萬古霉素、克林霉素以及美羅培南等；③難以通過血腦屏障藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類、替考拉寧、大多數(shù)第一代和第二代頭孢菌素類、氨基糖苷類、林可霉素等。

從影響血腦屏障通過率的因素來說，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的理想藥物應(yīng)該具有分子量小、親脂性強、內(nèi)向載體親和力大，血漿蛋白結(jié)合率低等特點。若可供選擇的藥物抗菌譜和耐藥性以及毒副作用等較為類似時，應(yīng)選擇血腦屏障通過率較高的藥物，來有效提高治療效果，減輕患者負擔，加快患者康復。