產后出血藥物治療進展＊

徐崧圓，應小燕

產后出血是指產婦經陰道分娩后24 h內出血量≥500 ml或剖宮產胎兒娩出后24 h內出血量≥1000 ml［1］，是導致孕產婦死亡的首要原因，在產后24～48 h為其危險期，若不能及時救治，將危及母嬰生命安全。自20世紀90年代以來，由于醫療水平和科學技術的發展，我國的孕產婦死亡率已較前下降，但仍是一個需要重視的問題，藥物治療是產后出血的第一道防線，無效后才考慮保守手術治療甚至子宮切除，因此，安全有效的藥物選擇至關重要。現就目前較常用的藥物及其治療綜述如下。

1 縮宮素

1.1 縮宮素 縮宮素（催產素，oxytocin）作為多個國家指南中用于治療產后出血的一線藥物，臨床應用普遍，以往文獻可證實對產后出血的治療和預防有效且安全［2］。縮宮素的原理是激活子宮平滑肌的縮宮素受體［3，4］。 增強子宮平滑肌收縮張力，提高收縮頻率從而達到止血效果。縮宮素起效快，價格便宜，不良反應少，半衰期僅3～4 min左右，作用時間相對較短，因此可多次使用，我國指南推薦用法為10～40 U縮宮素加入500～1000 ml液體滴注或直接10 U肌肉注射，但總劑量不超過40～60 U，超過60 U會出現嚴重的不良反應如水中毒、冠狀動脈缺血、血壓升高等［5］。然而縮宮素進入人體后易被縮宮素酶滅活，結合位點也有限，當藥物濃度飽和后不再對子宮收縮起到促進作用，且對子宮下段的刺激欠佳，因此建議與其他藥物互補配伍使用，利用不同作用機制發揮其促進宮縮的作用，通常強調第三產程合理應用該藥［6，7］。 Mousa［8］認為與米索前列醇相比，靜脈滴注縮宮素的治療效果更佳，并且治療原發性產后出血時引起的不良反應較少。

1.2 卡貝縮宮素 卡貝縮宮素（carbetocin）相較于縮宮素具有作用時間長、止血迅速的優點，也有指南推薦用其作為一線藥物［9］，然而如若大劑量使用宮縮劑后效果不佳，再用卡貝縮宮素結局也會不滿意。Chen［10］回顧性分析1568例剖宮產患者利用卡貝縮宮素預防產后出血的有效性，證明預防性使用卡貝縮宮素與縮宮素相比，后續需要補充的宮縮劑更少，輸血量也更低。 Elbohoty［11］對接受卡貝縮宮素、米索前列醇及縮宮素治療的三組剖宮產患者進行研究，結果同樣表明在后續需要補充的宮縮劑方面，卡貝縮宮素優于其他兩者，在減少出血量方面，卡貝縮宮素與縮宮素效果相當 （RR 0．41，95%CI 0．14～1．25）， 優 于 米 索 前 列 醇 （RR 0．21，95%CI 0．07～0．58）。 這些結果表明卡貝縮宮素具有作用時間更長、代謝慢的優點，因此后續需要的維持劑量更低、使用其他促宮縮的措施也更少，在并發癥方面，卡貝縮宮素引起心律失常、產后發熱的發生率較低［12］，因此也有文獻認為安全性較傳統縮宮素更佳［13］。

2 前列腺素類制劑（PG）

2.1 麥角新堿 馬來酸麥角新堿屬于半合成麥角生物堿。其作用機制，刺激子宮平滑肌產生興奮作用使子宮肌層收縮，并且對子宮下段收縮作用較好，目前已重新應用于臨床。由于我國“二孩政策”放開，瘢痕子宮分娩量增多，因子宮下段瘢痕處肌纖維收縮差，產后出血風險增加，麥角新堿成為瘢痕子宮預防產后出血較為理想的藥物選擇，該藥可對宮頸、子宮下段產生較為持久的作用，研究發現剖宮產術中額外肌肉注射0．25 mg麥角新堿較單純靜脈應用10 U縮宮素的產后出血發生率更低（P＜0．001），且惡心嘔吐、血壓升高等不良反應方面差別無統計學意義（P＞0．05），安全性及有效性較為可靠［14］。 Koen［15］也進行了單純應用縮宮素與縮宮素聯合麥角新堿預防剖宮產產后出血的研究，研究組的輸血率低于對照組（P=0．01；相對風險=2．78；95%置信區間 1．21～6．4），建議計劃剖宮產中使用麥角新堿預防產后出血。另有Meta分析［16］比較米索前列醇、麥角新堿、縮宮素預防產后出血的效果，證實在產后出血發生率方面麥角新堿組低于米索前列醇組，但在嚴重產后出血發生率中三者差異不明顯（1．2%vs 0．76%，RR=1．55，95%CI （0．78，3．07），P=0．21）。

2.2 欣母沛 欣母沛是卡前列素氨丁三醇注射液的學名，具備天然的前列腺素F2α和氨丁三醇，卡前列素與傳統前列腺素相比，助宮縮效果更好，同時可抑制15－羥脫氫酶的滅活，延長作用時間，能夠有效、持久地刺激包括宮頸和子宮下段肌層在內的全子宮肌層收縮，增強宮縮幅度和頻率［17］，欣母沛不僅可糾正宮縮乏力性產后出血；對于胎盤因素的產后出血，可壓迫開放的血竇，促進宮腔內開放的血管及血竇閉合從而快速止血，其機制目前尚未研究透徹，同時欣母沛可促使血小板聚集于胎盤剝離面受損的血管內皮局部，刺激多種血管活性物質釋放，增強血管收縮，促進血栓形成，加速自然止血的過程。有學者認為胎肩娩出后立即肌肉注射欣母沛125μg 可有效縮短第三產程，減少失血量（P＜0．01）［18］，主要的不良反應為腹瀉及惡心、嘔吐等［19］。2014年《產后出血預防與處理指南》中建議對于高危患者可直接應用欣母沛作為預防出血的手段，及早使用效果更佳。

2.3 米索前列醇 米索前列醇是一種前列腺素E的衍生物，米索前列醇在產科主要用于治療產后出血和引產，一般給藥途徑為 0．2～0．6 mg 口服、舌下含服或納肛。米索前列醇具有吸收好、起效快、使用方便的優點［17］，并且不引起血壓升高，不增加心血管系統負荷［20］，在給藥的15 min內，血漿活性代謝產物米索前列醇酸水平即可達峰值，血漿半衰期表現為雙相，可對產后出血，尤其產后2 h為產后出血的高峰期效果更明確，但不良反應較多，如惡心嘔吐等胃腸道反應，禁用于青光眼、哮喘及過敏體質。尼日利亞和巴基斯坦進行了一項米索前列醇預防原發性產后出血的試驗［21］，結果表明第三產程直腸內使用800 μg米索前列醇與肌肉注射10 U縮宮素一樣有效，可減少后期的外科手術干預，對于缺乏冷鏈技術及無菌注射器的偏遠地區或欣母沛等貴價藥品難以獲得的情況下，米索前列醇價格低廉，給藥途徑相對簡便，可作為替代應急使用。也有研究［22］認為該藥易引起母體不良事件如發熱、寒戰、惡心等，機制為通過藥物轉運蛋白MRP4和SLCO1B1轉運穿過血腦屏障［23］，因此安全性尚待進一步商榷。

2.4 卡孕栓 卡孕栓作為卡前列素的甲酯，是PGF2α的衍生物，性質較穩定，能較好地促進子宮平滑肌收縮，并且選擇性較高，半衰期較縮宮素更長，因此可更穩定地發揮止血作用。卡孕栓的用藥方法簡便多樣，可舌下含服、直腸給藥、陰道給藥等，作用時間長，原理是通過增加胞質Ca2+濃度、促進縮宮素分泌，幫助胎盤剝離［24］。保加利亞的一項研究［25］證明卡孕栓可有效促進子宮收縮，并延長子宮收縮時間，減少失血量。同時卡孕栓還可具有促進膀胱及腸道平滑肌興奮的作用，對于尿潴留和排氣晚的患者更為合適，可減輕術后腹脹、腸粘連及腸麻痹的風險，然而可能有子宮收縮痛、發熱、疼痛、惡心嘔吐、心律失常等不良反應，臨床工作人員應引為重視。

3 氨甲環酸

氨甲環酸為賴氨酸的衍生物，其作用機制為可逆地阻斷纖維蛋白分子上的賴氨酸結合位點，從而對抗纖維蛋白溶酶。具有半衰期短、易于代謝、起效迅速、不影響凝血功能、廉價方便等優勢，在外科、口腔科對其應用相對較廣［26，27］。產后出血發生時，氨甲環酸競爭性抑制纖維蛋白與纖溶酶結合，抑制纖維蛋白凝塊溶解，抑制纖溶亢進，降低D-2聚體濃度上升速度，起到止血作用且不依賴于病因。2017年美國ACOG最新的產后出血指南推薦使用該藥［28］。Shakur等［29］證明靜脈注射氨甲環酸可降低剖宮產及陰道分娩產婦原發性產后出血的死亡率，且并不增加血栓栓塞的風險，早期給藥效果顯著。Sujata［30］在當地醫院進行氨甲環酸的隨機雙盲試驗，剖宮產切皮前10 min靜脈滴注10 mg/kg的氨甲環酸，觀察術后補充的宮縮劑劑量及出血量，結果表明滴注氨甲環酸的患者分娩后24 h需要額外的宮縮劑更少，術后48 h內的出血量也更低，證明術前靜脈應用氨甲環酸可降低剖宮產術后出血風險。然而氨甲環酸與米索前列醇類似，也可通過血腦屏障，對胎兒安全性目前尚不能完全肯定，我國2014年《指南》指出，當宮縮劑止血效果欠佳或出血考慮與創傷相關時可使用氨甲環酸進行止血。

4 益母草注射液

益母草注射液是由中藥益母草提取的中成藥，主要成分為水蘇堿、葫蘆巴堿、膽堿等，是有效的促血管生成物質［31］，具有調經、止血、助宮縮等作用，臨床應用于預防和治療子宮收縮乏力引起的產后出血［32］、婦科手術后減少子宮出血、修復流產后子宮恢復、上環、取環、月經過多等。益母草注射液的藥理機制為減少細胞中抗氧自由基與鈣超載，抑制血小板聚集，促進子宮平滑肌收縮，增加子宮收縮的強度及頻率，常用方法為肌肉注射及宮底注射。常見不良反應有發熱、寒戰、惡心、皮疹、心率增快等，但總體發生率低，安全性較高。有 Meta 分析［33，34］表明益母草注射液聯合應用縮宮素可顯著降低術后2 h 內出血量，均數差（MD）=-21.81，95%CI（-37.05~-6.58），MD=-53.04，95%CI-61.68~-44.39 也可減少24 h 內出血量，均數差（MD）=-25.44，95%CI-39.38~-11.51，MD=-67.81，95%CI-78.02~-57.60），并降低不良事件的發生率及產后出血的發生風險、顯著減少第三產程及惡露持續時間。

5 鈣劑

基礎實驗研究提示，鈣離子是促進肌纖維興奮收縮的重要物質，當在神經和肌肉的興奮-耦聯過程中缺乏時，子宮平滑肌有效動作電位難以形成，易發生產后出血［35］，孕晚期血容量增加，鈣離子被稀釋，血清游離鈣離子排出速率及排出量也隨之增多，即使應用大量前列腺素衍生物，仍有子宮收縮乏力等可能［36］。鈣離子可增加縮宮素的敏感性，減少縮宮素用量，同時本身也是凝血系統中的重要凝血因子，在凝血過程中起催化激活作用，對血管平滑肌細胞具有保護作用，促進子宮收縮，壓迫宮壁，關閉胎盤血竇。德國最新產后出血指南認為鈣劑對治療宮縮乏力作用明顯［37］相關臨床報道顯示［38］產婦分娩時靜脈滴注葡萄糖酸鈣可提高體內鈣離子濃度，提高縮宮素敏感性，減少創面出血，胎肩娩出后聯合應用縮宮素、前列腺素衍生物可有效改善子宮收縮情況。由于多種宮縮劑不能在胎兒娩出前使用，鈣劑可彌補這一缺陷。

6 垂體后葉素

垂體后葉素包含催產素和血管加壓素兩種激素，前者興奮子宮平滑肌，壓迫子宮肌層血管起到止血作用，后者直接收縮小動脈及毛細血管，可降低門靜脈及肺循環壓力，因此不僅用于產后出血、也可治療肺咯血及門靜脈高壓引起的消化道出血、尿崩癥等。產科止血常用方法為胎肩娩出后10 U加入250 ml 5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴速控制在0.02～0.04 U/min，也可肌肉或宮體注射5～10 U。有文獻研究［39］陰道分娩過程中胎兒娩出后立即宮體注射縮宮素與靜脈滴注12 U垂體后葉素相較，產后出血發生率及24 h血紅蛋白下降值有顯著性差異（P＜0.05），但靜脈應用垂體后葉素可能有心血管不良反應，表現為用藥后收縮壓、舒張壓上升、心率加快，對心功能不全的孕婦有誘發心衰可能，因此妊娠期高血壓、妊娠合并腎炎、妊娠合并心功能不全的患者不宜使用。目前垂體后葉素用于治療產后出血的國外文獻報道尚不多，需要更多高質量的研究證據加以說明。

綜上所述，產后出血的治療原則為“先無創，后有創”，目前藥物選擇眾多，不同國家推薦的指南也不盡相同，合理選擇和及時使用止血藥物是防治產后出血的重要舉措。我國指南推薦的一線用藥為縮宮素，卡貝縮宮素、麥角新堿、欣母沛、米索前列醇作為二線藥物在必要時可聯合應用，但避免盲目疊加可能引起肺水腫、心力衰竭等致死性并發癥。在經濟落后、冷鏈技術缺乏、無菌條件差的偏遠地區可考慮使用廉價方便的米索前列醇。當藥物加強宮縮后止血效果不明顯時要重新檢查胎盤胎膜是否缺損、軟產道有無裂傷、凝血功能是否正常，及時發現其他原因引起或合并其他原因導致的出血，術前備血，及時輸血，有條件的單位可采用孕期自體血儲備后行回輸，同時啟動多學科合作，聯系好輸血科、麻醉科、介入室、檢驗科等其他科室，必要時行保守手術治療甚至切除子宮，不得延誤搶救的最佳時機［40-42］。