糖尿病足潰瘍的危險因素與治療研究進展

宋薇，解嘉慧，肖宇

(四川大學口腔疾病研究國家重點實驗室·四川大學華西口腔醫學院，成都610041)

國際糖尿病聯盟(IDF)調查結果顯示，2017年全球糖尿病患病人數約4.51億，預計到2045年患病人數將增加至6.93億[1],其中約15%的糖尿病患者會發生糖尿病足潰瘍(DFU)。DFU影響患者的生活質量，加重患者經濟負擔，亦是導致糖尿病患者截肢和死亡的主要原因之一。DFU的發展受多種危險因素影響，包括年齡、病程、性別、感染、神經病變、外周血管疾病、吸煙、血糖控制不佳、血脂升高、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、足底局部壓力增高、既往足部潰瘍史或截肢史、鞋襪不適、不恰當的足部護理習慣、腎衰竭和水腫等。其中周圍神經病變、外周動脈疾病、感染是引起DFU的三種主要致病因素，可單獨或組合發生。現就DFU的危險因素及其臨床治療研究進展綜述如下。

1 DFU的危險因素

1.1 周圍神經病變 代謝和神經血管因素常導致糖尿病神經病變的發生。由此引起的肢體遠端神經損傷和低血流，是進一步導致腳趾、腳、腿和手臂疼痛或感覺喪失的重要原因。疼痛或感覺喪失使皮膚在破損情況下被忽視，進而成為致病微生物進入的門戶，從而形成潰瘍。此外，自主神經病變引起的足部汗腺和皮脂腺的功能減退或喪失，易致皮膚干裂，并喪失天然保濕能力，因而破損部位更易受到病原體的侵襲。另一方面，潰瘍通常出現在足、腿部等承力部位，如跖趾關節、足跟部。這是因為神經病變導致足部畸形或關節活動受限，引起足底局部壓力異常升高，導致局部組織受損、發生炎癥，隨后組織死亡，最終產生潰瘍。其他代謝因素，如高血糖、脂肪酸代謝異常、晚期糖化終末產物的形成等，是糖尿病及其并發癥發生發展的重要因素。

1.2 外周動脈疾患 據報道，由糖尿病導致的嚴重截肢90%與血管病變有關。體內葡萄糖代謝失衡導致高血糖狀態，進而激活某些代謝途徑。如高血糖抑制一氧化氮的產生，并生成高水平的活性氧，特別是超氧化物，使得內皮細胞功能遭到破壞，進而影響血管收縮，同時還會引起血小板聚集、內皮細胞增生和動脈粥樣硬化；而血管病變將影響血液和氧氣的供應，局部缺血導致傷口愈合不良、病情惡化，并形成潰瘍，最終可導致壞疽或截肢。

1.3 感染 病原菌的入侵會減緩傷口愈合，并形成瘢痕。高血糖狀態使患者免疫力降低，為細菌入侵提供了便捷通道。需氧革蘭陽性球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，是糖尿病足感染的最常見原因，且MRSA感染者的治愈率低、截肢率和病死率均較高。

2 DFU目前常用治療方法

2.1 清創 清創術是治療慢性非愈合性傷口的標準護理之一，包括去除壞死組織、功能異常組織和感染組織，并暴露健康組織。清創術通過制造急性傷口來促進生長因子的釋放，由此將慢性非愈合性傷口環境轉變為急性愈合環境以促進愈合。傳統的清創方法包括外科手術、自溶清創、生物清創等。研究發現自溶清創可顯著提高痊愈率，生物清創降低了截肢率，而外科手術則見效最快。但外科手術不具有選擇性，可能導致健康組織被清除。近年越來越多的新型清創術被用于臨床，包括超聲清創術、水動力清創術、聯合清創術等。Ferdinando等[2]研究發現，超聲清創術可有效縮短清創所需時間，時間僅為(15.06±4.02)min，并可保留更多活組織。同時，另一項研究發現，使用超聲輔助傷口清創術處理傷口后，細菌量明顯減少[3]。

2.2 清除感染 及時有效地清除感染是控制DFU發生發展的重要治療策略。DFU多位于軟組織內，但約20%的病例可能涉及骨骼，導致骨髓炎。控制血糖是治療DFU的基礎和關鍵，此外還需根據患者情況合理使用抗生素并進行手術治療。根據表皮缺損的程度分為不同的治療方案：淺表部位的感染應及時進行清創并口服抗菌藥物治療。深部感染需及時引流膿性分泌物，清除壞死組織，必要時進行血管重建，并靜脈注射廣譜抗菌藥物。

2.3 減壓 足底壓力異常增高的糖尿病患者中35%出現足底潰瘍，因此針對DFU患者的治療應包括減壓。目前常用的裝置包括全接觸式鑄件、可拆卸的助行器、定制鞋等，其中接觸式鑄件的效果最顯著，愈合率(69.6%)最高，且愈合時間[(5.4±2.9)周]最短[4]。

2.4 血管重建 血管重建包括藥物治療和外科治療(如血管成形術、人工血管旁路移植術、管內球囊擴張成形術、血管內支架成形術、血管腔內硬化斑塊旋切術等)兩種方案。目前常用的血管重建方法包括介入治療和手術旁路。Spillerova等[5]發現，與血管成形術相比，進行旁路手術后傷口愈合率更高，但兩者降低截肢率的作用并無統計學差異。由于旁路手術對于患者的年齡、并發癥及外周動脈疾病的嚴重程度有較高要求，因此需結合患者自身情況、傷口和感染程度來選擇適當的血管重建方式。

2.5 濕性敷料 近年研究發現濕性敷料不僅可為傷口提供保護屏障，吸收滲出物，防止細菌污染，亦可加速血管形成，促進組織再生，減少瘢痕產生并促進傷口愈合。常用的敷料材料包括薄膜、水凝膠、泡沫、藻酸鹽和水合纖維等。目前已有研究采用其他材料以改善敷料的效果，如Tsang等[6]在研究納米晶銀(nAg)敷料對于DFU的作用時發現，nAg組的潰瘍面積減小率(97.45%)高于常規組(75.17%)。同樣，另一項研究證明使用含有膠原蛋白的敷料可以提高愈合率、提高患者生活質量并降低治療成本[7]。此外，敷料可用于控制釋放治療物質(藥物、生長因子、干細胞或其他生物活性物質等)以延長作用時間，提高效率，促進傷口愈合。

2.6 高壓氧治療(HBOT) HBOT是使患者每天在密閉的高壓氧艙中加壓吸氧一定時間的一種治療方法，已被用作DFU的輔助治療，其不良事件發生率低。HBOT通過增加血氧含量，促進氧氣向組織擴散，從而改善局部缺血狀態。然而目前關于HBOT對于DFU的療效仍存在爭議，且由于部分研究樣本量較小、持續時間短，不能提供足夠的檢驗效能。

2.7 負壓傷口治療(NPWT) NPWT裝置包括放入傷口的填充材料或海綿、半透性敷料、連接管和真空系統四部分，用于治療DFU時，NPWT療法是一種有效的輔助治療手段：通過在傷口表面形成密閉空間，產生負壓去除創面壞死組織，以促進愈合，并降低截肢率。國內一項包含102例患者的觀察性研究發現，NPWT試驗組治療總有效率高于對照組，潰瘍面愈合率高于對照組[8]。與傳統敷料組相比，NPWT組傷口愈合率、移植物存活率更高，住院時間和截肢率均較低[9]。

2.8 皮膚移植 皮膚移植主要用于治療嚴重燒傷，然而，最近有研究報道成功使用皮膚移植治療DFU。移植的基本條件包括生物相容性、生成新血管的能力、良好黏附性，并能提供真實皮膚的所有功能。在一項臨床研究中，研究者將患者股骨內側髁皮瓣移植至足底潰瘍部位，發現手術后患者傷口愈合良好，疼痛減輕，且3年內無復發[10]。雖然天然皮膚是皮膚移植的最優選項，但由于使用自體皮膚移植將增加額外的傷口，且糖尿病患者傷口不易愈合，因此在臨床運用時需結合患者情況考慮。

2.9 干細胞移植 干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，近年來，研究發現使用干細胞治療DFU有效且安全，因此干細胞移植被認為是治療DFU的新選擇。

外周血干細胞植入已被用于治療嚴重肢體缺血。研究表明，植入外周血干細胞的患者截肢率明顯下降，疼痛減輕，最大步行距離增加，并且未出現嚴重的不良反應[11]。此外，Xu等[12]每天以5或10 μg/kg的劑量向患者皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)2次，持續4～5 d以動員外周血干細胞，之后進行干細胞移植治療，發現此方法能有效增加DFU患者的下肢血液供應，臨床癥狀明顯改善，潰瘍逐漸愈合。

2.10 生長因子 傷口愈合是一種動態的、復雜的過程，此過程涉及多種生長因子和細胞因子。這些因子通過調節靶細胞的生長、分化和代謝參與止血、細胞遷移、分化、細胞外基質形成等過程，外源性生長因子已被證實可促進傷口愈合，如針對DFU患者使用表皮生長因子，94.1%的患者傷口完全閉合[13]。此外，Rangaswamy等[14]發現使用重組人血小板源性生長因子(rh-PDGF)敷料治療DFU傷口愈合率(38.55%)高于對照組(12.79%)，且愈合速度更快。目前，關于其他生長因子，包括GM-CSF、血管內皮生長因子(VEGF)在內的試驗均在進行中，并已獲得一定成果；亦有研究將生長因子與各種新型材料聯用以改善治療效果。生長因子的應用存在易分解、可能增加癌癥風險等問題，因此，生長因子在治療DFU方面的應用還需進一步探究。

2.11 組織工程 近年來，由于人體皮膚移植的各種局限，組織工程皮膚在治療DFU中的應用受到較多關注。研究顯示，使用組織工程皮膚的實驗組愈合率為84.6%，而對照組僅為23.1%，實驗組的愈合時間亦短于對照組，未發現相關不良反應[15]。Frykberg等[16]對比使用豬膀胱來源的細胞外基質(MS組)和人成纖維細胞衍生的真皮替代品(DG組)對于DFU的作用，發現兩種材料對于傷口的治療效果相當，且MS組的成本明顯較低。組織工程皮膚是治療DFU傷口的有效方法之一，目前的組織工程皮膚仍需改進以適應人們對于皮膚替代物不斷提高的要求。

3 DFU治療的研究進展

3.1 調節miRNA表達治療DFU miRNA已被證實通過抑制基因表達參與多種生物過程。最近有研究報道，多種miRNA在糖尿病及其并發癥的諸多方面及階段發揮作用，包括DFU的傷口愈合過程。調節miRNA表達水平可能是治療DFU的有效方法，如抑制miR-26a可促進血管生成，抑制miR-503可增加缺血性糖尿病小鼠下肢的血流量[17]。然而由于有關miRNA的課題大多僅在體外細胞系統中獲得驗證，在用于臨床前，仍需大量的研究證實其安全性和有效性。

3.2 低強度激光(LLLT)治療DFU LLLT已被臨床用于刺激各種肌肉骨骼損傷的愈合及治療多種皮膚病。Kilik等研究發現，LLLT可通過減輕疼痛和炎癥，增加傷口處的膠原蛋白合成，加速傷口愈合[18]。

3.3 治療劑治療DFU 已有多種治療劑在動物實驗中被證實可促進治療糖尿病傷口愈合，如生長因子、干細胞等，但由于生物利用度低或穩定性差，這些治療劑未能得到廣泛的臨床應用。因此，如何持續將活性治療劑精確并足量地作用于潰瘍部位是臨床應用面臨的重要問題之一，目前認為要克服這個問題可使用生物相容性材料作為敷料對治療劑進行控釋。在一項實驗中，研究者用納米纖維復合材料遞送兩種生長因子：將血管內皮生長因子加載到納米纖維內，同時將血小板衍生生長因子-BB包埋到納米顆粒中，結果顯示該納米纖維/納米顆粒支架較容易附著在傷口上，并可通過促進血管生成，控制肉芽組織形成顯著加快大鼠皮膚傷口的愈合過程，且未觀察到瘢痕形成[19]。此外，在使用殼聚糖[20]、膠原支架[21]等材料作為治療劑載體的實驗中也觀察到治療劑有效、穩定釋放，傷口愈合加速。

3.4 間充質干細胞治療DFU 間充質干細胞包括骨髓間充質干細胞、脂肪間充質干細胞等，其對于DFU的作用已在動物試驗中得到證實。如Han等將骨髓間充質干細胞(BM-MSC)注射到有糖尿病神經病變的小鼠后肢肌肉中，發現BM-MSC移植到坐骨神經中，且通過促進外周神經血管生成、神經營養作用改善了糖尿病神經病變[22]；人脂肪干細胞可促進糖尿病大鼠足部傷口愈合[23]；若與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑Exendin-4聯合使用則可獲得更好的治療效果[24]。

3.5 生物制劑治療DFU 除生長因子、干細胞外，研究者們已發現多種生物制劑具有治療DFU的作用。如姜黃素本是一種抗炎、抗氧化劑，Karri等[25]使用納米支架遞送姜黃素，發現姜黃素通過減輕糖尿病大鼠傷口部位的炎癥加速傷口愈合；另有研究發現聯合使用光生物調節與姜黃素可減少傷口菌落形成單位，并促進傷口愈合[26]。此外，血紅蛋白噴霧是一種包含純化血紅蛋白的生物制劑，研究發現，在使用血紅蛋白噴霧后第28周患者傷口面積減少95%(對照組僅為63%)，從第12周開始無疼痛且滲出物較少，用于治療DFU效果較好[27]。隨著DFU患病人數增多，不斷有新的生物制劑出現，為醫療人員和患者提供更多選擇。

綜上所述，DFU是糖尿病最常見的并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量。了解DFU的相關危險因素并積極采取針對性的預防措施是減少DFU發生的有效方法；而潰瘍一旦發生，應及早治療。目前對DFU的基礎治療包括清創、治療感染、緩解壓力、護理傷口，必要時進行血管重建等；同時，新型生物治療策略亦能為醫務人員提供更多思路。