DC-CIK細胞免疫治療對非小細胞肺癌術后復發(fā)和生存的影響

吳潔清 陳志軍 王海峰 寇小格

肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤，隨著生活方式和環(huán)境等因素的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已成為我國最常見的惡性腫瘤[1]。肺癌又分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)，其中NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌。NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%左右，約75%的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率較低[2]。

細胞生物治療是近年來逐漸開展的1種新的腫瘤治療方法，細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK，cytokine-induced killers)是1種可在體外被誘導并大量增殖的且具有腫瘤殺傷作用的免疫細胞[3]；而樹突狀細胞(dendritic cell，DC)是1類高效的抗原提呈細胞，它主要通過Ⅱ型組織相容性抗原等途徑呈遞腫瘤抗原，因此可以有效地對抗腫瘤細胞的免疫逃脫機制[4]。因此，聯(lián)合應用CIK 細胞和 DC 細胞，能夠充分調動患者免疫功能，改善機體對腫瘤的免疫耐受，更好地識別并殺傷腫瘤細胞[5]。

手術治療是NSCLC首選和最主要的治療方式，也是惟一能使NSCLC患者獲得治愈的治療方式，然而術后容易出現(xiàn)復發(fā)和轉移，可能的原因是術后機體依然有殘留的癌細胞[6]，因此提高患者的免疫力，有效清除術后殘留的癌細胞，對防治復發(fā)轉移具有極其重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2013年12月期間在我院胸外科行肺癌根治術的90例NSCLC患者，其中男性58例、女性32例，年齡37～ 75歲，中位年齡59歲。入選標準：①經(jīng)病理學確診為NSCLC；②患者一般狀態(tài)良好，無手術禁忌的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC；③無合并其他腫瘤；④術前、術后以及隨訪時均行胸部CT檢查。排除標準：合并嚴重的心、肺、肝、腎等重要器官的疾病而無法耐受細胞采集者；合并嚴重感染，或粒細胞、血小板減少等影響細胞數(shù)量以及質量的患者；合并嚴重凝血功能障礙的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組 術后隨機將患者分為兩組:①DC-CIK細胞免疫治療組43例，術后進行DC-CIK細胞免疫治療;②對照組47例，術后未行任何輔助治療。兩組患者性別、年齡、病理分類和腫瘤分期比較均無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2.2 DC-CIK 治療 DC-CIK細胞的聯(lián)合培養(yǎng)參照文獻[7]進行，細胞聯(lián)合培養(yǎng)3天后開始應用，在第4、8、12、16天回輸DC-CIK細胞，5×109/次，4次為1個療程，共接受6個療程的治療。

1.2.3 隨訪 患者術后每2個月門診復查一次。常規(guī)行血常規(guī)、全腹B超和胸部CT檢查，當懷疑有腫瘤復發(fā)或轉移時，進一步行強化CT或穿刺活組織檢查，術后隨訪至2015年12月或隨訪至患者死亡日期止。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量和計數(shù)資料差異性比較分別采用t檢驗和χ2檢驗。以P≤0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 術后情況比較

本研究中接受DC-CIK細胞免疫治療的實驗組術后1年復發(fā)率為9.3%(4/43)，對照組為19.1%(9/47)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.76，P=0.184)。實驗組術后3年的復發(fā)率為30.2%(13/43)，對照組為53.2%(25/47)，兩者差異有統(tǒng)計意義(χ2=4.85，P=0.028)。

本研究中接受DC-CIK細胞免疫治療的實驗組術后1年生存率為95.3%(41/43)，對照組為89.4%(42/47)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.12，P=0.289)。實驗組術后3年生存率為86.7%(37/43)，對照組為70.2%(30/47)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.54，P=0.033)。

2.2 不良反應

實驗組接受DC-CIK細胞免疫治療過程中有6例患者出現(xiàn)體溫升高，28例出現(xiàn)興奮、失眠癥狀，以上患者未行特殊治療，癥狀不超過24 h，可自行緩解，在所有的DC-CIK生物治療實驗組患者中,無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因是因為機體本身免疫力低下，不能有效清除惡變和突變的細胞的腫瘤細胞。樹突狀細胞(dendritic cells，DC)是人體內重要的高效專職抗原提呈細胞,能夠識別腫瘤細胞抗原，并能把識別信號傳遞給CIK細胞，從而使CIK細胞能夠識別并及時殺傷腫瘤細胞[8]。CIK細胞和DC細胞是細胞免疫治療的2個重要組成部分，兩者聯(lián)合可提供高效的免疫反應。隨著醫(yī)學技術的日趨完善，DC-CIK細胞免疫治療在臨床中逐漸開展。實驗研究表明：DC和CIK共培養(yǎng)能同時促進CIK細胞和DC細胞的增殖和免疫功能[9]，化療后應用DC-CIK細胞可有效抑制腫瘤細胞增至，甚至可使腫瘤完全消失；而且DC-CIK細胞的抗腫瘤效應對機體的免疫功能不產生危害，應用DC-CIK細胞作為腫瘤放化療和手術后的輔助治療被認為有重要的臨床意義[10]。

在NSCLC方面，目前已有眾多的研究報道DC-CIK生物治療可以改善一些中晚期NSCLC患者的免疫功能和一般狀況，具有一定的抗腫瘤效果，且副作用較小，DC-CIK生物治療聯(lián)合放化療能夠延長生存期,并改善患者的生活質量。楊莉莉等[11]報道DC+CIK聯(lián)合常規(guī)化療能夠延長晚期NSCLC患者的生存期,提高患者的生存率和生活質量。許濤等[12]將70例局部晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者隨機分為兩組，對照組35例,給予培美曲塞/卡鉑同步放化療的治療方案，實驗組35例,給予培美曲塞/卡鉑同步放化療聯(lián)合DC-CIK的治療方案，結果發(fā)現(xiàn)對照組和實驗組的1年、2年總生存率分別為72.8%、39.1%和73.5%、50.4%,兩組間差異有統(tǒng)計學意義，同時實驗組治療后的CD3+ CD4+T淋巴細胞、CD56+ NK細胞比例及CD4/CD8細胞比率較對照組明顯升高，該研究認為DC-CIK治療能明顯提高患者的細胞免疫能力,減少局部復發(fā)和遠處轉移,延長患者遠期生存時間,可推薦用于局部晚期非鱗癌非小細胞肺癌的臨床治療。但是，以往DC-CIK生物治療的研究集中在晚期無法手術的非小細胞肺癌患者上,對可手術的患者特別是術后復發(fā)轉移的研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn),對實驗組的NSCLC患者術后給予6個療程的DC-CIK生物治療后,1年的復發(fā)率和生存率無明顯差異，可能與本組的樣本量較小有關，但3年的復發(fā)率和生存率比較提示實驗組能夠顯著減少復發(fā)和改善生存。此外,在所有的DC-CIK生物治療實驗組患者中,無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，提示DC-CIK生物治療治療是安全的。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌根治術后給予DC-CIK生物治療可以延緩腫瘤復發(fā)和轉移，改善患者生存。但本研究的樣本量較小，且為非隨機對照研究，今后仍需高質量的大樣本多中心的隨機對照研究進一步驗證本研究的結果。