活髓牙漂白脫敏藥物與技術的研究進展

程余婷 李芳 黃曉林 周倩 廖健

貴州醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院/附屬口腔醫(yī)院（貴陽550004）

隨著社會的進步與發(fā)展，人們之間的交流更加廣泛，擁有良好的輪廓和整齊美白的牙齒顯得尤為重要，而公眾對牙齒美容的需求在近些年來也日益增加，尤其是牙齒漂白（tooth bleaching）［1］。美國牙科協(xié)會（ADA）將漂白定義為通常涉及改變材料/結構的光吸收和（或）光反射性質的氧化物，從而增加其白度值［2］。換言之，牙齒漂白是基于牙漂白產品中的有效成分過氧化氫（hydrogen peroxide，HP）或其前體過氧化脲（carbamide peroxide，CP）在一定條件下羥基陰離子（HO2-）釋放羥基自由基（H·+·OOH和2·OH）小分子，滲透于牙釉質和牙本質中，通過氧化還原反應降解牙齒硬組織的染色物，從而使著色牙齒脫色［3］。著色活髓牙漂白主要有兩種方式：35%HP的診室漂白和10%～20%CP或3%～6%HP的家庭漂白［4］。盡管漂白技術微創(chuàng)保守且具有很好的美白功效，但最近的研究報告［2］顯示接受牙齒漂白的患者都出現(xiàn)不同程度的牙齒漂白敏感（TS）。TS是過氧化物及其產物到達牙髓腔導致牙髓組織出現(xiàn)炎癥反應，其產生的氧化應激反應可能刺激牙髓內TRPA1受體后興奮感覺神經末梢，從而產生疼痛不適的臨床現(xiàn)象［5］。有臨床試驗表明［6］，家庭和診室漂白技術中，TS的平均絕對風險分別為51%和63%。甚至有臨床實驗報告［7］顯示，高濃度HP漂白出現(xiàn)TS的絕對風險高達95%。TS的高發(fā)生率成為高度阻礙患者接受牙齒漂白治療的因素。臨床上也預防性使用脫敏劑或抗炎藥物以及應用低濃度過氧化物漂白劑可部分減輕TS。但有系統(tǒng)評價［8］表示，活髓牙漂白術中術后出現(xiàn)的TS是一個尚未完全解決的問題。而相關類似文獻所描述的脫敏方法較為單一不夠全面系統(tǒng)，本文將從降低活髓牙漂白敏感性的藥物與臨床技術兩方面介紹相關的研究進展。

1 TS脫敏藥物

脫敏劑主要通過兩種不同的原理起作用：降低牙源性神經末梢的興奮度和封閉牙本質小管［9］。大多數(shù)臨床研究［10-11］表明這兩種方法都能有效降低TS，然而，神經源性炎癥引起的TS是在牙漂白開始后出現(xiàn)的，封閉牙本質小管能更快地阻止過氧化物到達牙髓，從而防止炎癥的發(fā)生，而不只是單純抑制疼痛的神經刺激。

1.1 硝酸鉀和氟化物硝酸鉀（KNO3）是通常用于控制TS的一種有效脫敏劑，通過充分提高細胞外鉀離子濃度，以防止軸突調節(jié)產生動作電位而直接作用于牙源性神經［12］。含硝酸鉀的漂白凝膠涂抹于牙面時，由于HP的分子量低于硝酸鉀，能更快地到達牙髓組織，當硝酸鉀到達牙髓時，HP可能已經造成牙髓損害并引發(fā)炎癥反應和疼痛沖動的傳遞［13］，故我們最好預先使用硝酸鉀脫敏劑。而氟化物類脫敏藥具有小管阻滯劑的作用，可控制牙髓流體流動。KASHIN等［12］聯(lián)合使用KNO3和單氟磷酸鈉，可以有效降低牙齒敏感性。在該臨床試驗中，將脫敏劑涂抹于漂白牙齒的唇面上10 min，其結果與之前報道相一致，使用KNO3氟化物10～30 min可成功降低90%以上患者的敏感性。另有學者［14］應用TSA-Ⅱ進行定量感官測試（QST）測量TS，發(fā)現(xiàn)高濃度HP引起牙髓炎癥，同時可觀察到牙齒表面冷閾值接近人體溫度36℃，而局部應用含有氟化鈉和硝酸鉀的漂白凝膠后，可逆轉牙齒表面的瞬時冷閾值，降低TS。但也有臨床研究［13］顯示，在10%CP家庭漂白中，與對照組相比，使用3%的硝酸鉀和0.2%氟化鈉脫敏劑后并沒有降低牙齒的敏感性。綜上，硝酸鉀和氟化物長期以來分別被廣泛用于治療TS，而兩者聯(lián)合用藥雖有不同作用效果，但目前大多數(shù)研究認為該聯(lián)合用藥降低TS的顯著效果是可靠的。

1.2 酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣（CPP?ACP）CPPACP是一種蛋白質再礦化技術［15］，其中ACP系統(tǒng)的溶解度由乳蛋白調節(jié)，將酪蛋白磷酸肽（CPP）加入ACP系統(tǒng)，以調節(jié)ACP的溶解度并抑制早期轉化為結晶形式，用CPPACP處理的牙釉質表面的羥基磷灰石（HA）晶體大小增加及表面粗糙度降低。局部應用于牙面時，使得牙齒對冷、熱、氣壓和觸覺刺激不敏感［15］，由于CPP-ACP可能在漂白過程中干擾氧化分子的滲透，故一般用于漂白完成后。據(jù)文獻［16］報道，用含CPP-ACPF漂白劑漂白牙齒后，出現(xiàn)牙齒敏感度要低于單獨的漂白劑或漂白劑加NovaMin（氨基酸類靜脈注射液），而且加入0.2%氟化物（900 ppm）的CCPACP可能不僅有促進再礦化的作用，還形成更均勻的釉質層，降低對來自飲食顏料的滲透性。相對于硝酸鉀和氟化物，CPP-ACP該脫敏材料的臨床應用時間雖然較短些，但其脫敏效果與前者相比沒有顯著的差異性［12］。

1.3 生物活性材料生物活性玻璃（BG）［17］是一種高度生物相容的材料，該材料可使羥基磷灰石層沉積速度更快，故可作為牙釉質和牙本質再生的治療劑。KHOROUSHI等［18］報道，在40%HP家庭漂白中加入三種改良劑，與無定形的磷酸鈣和羥基磷灰石比較，生物活性的玻璃離子的漂白劑的牙釉質表面粗糙度明顯降低，TS也較輕。有學者［19］比較了含有生物活性硅酸鹽的實驗制劑與家庭或診室漂白治療相關的商業(yè)脫敏劑之間的脫敏效果。結果顯示，在35%HP漂白中，使用5%硝酸鉀牙膏和生物活性類牙膏均沒有發(fā)生TS，其中1～10 μm生物活性陶瓷結晶顆粒和1～10 μm生物活性生物玻璃顆粒可控制TS發(fā)生。值得一提的是，當與唾液接觸時，BG提供游離離子Ca2+、PO43-、Na+，這些游離離子沉積到牙本質膠原和牙釉質表面，形成化學上類似于牙齒天然磷灰石的保護層，故常在漂白前使用含有BG的牙膏可降低TS的功效，但還沒有嚴格證據(jù)表明在診室漂白治療期間能控制牙齒敏感性［17］。

1.4 臭氧（O3）O3是一種強氧化劑，并已長期用于醫(yī)學和牙科［20］，局部應用臭氧已被證明可以減輕疼痛并減少炎癥反應。但之前很少關于漂白之前或之后使用O3對牙齒漂白效果與TS影響的研究［8］。最近，有臨床研究發(fā)現(xiàn)在38%HP漂白后接觸O360 s，牙齒顏色更淺且TS更少。AL-OMIRI等［21］研究認為無論是在漂白之前或之后使用O3，其效果都無明顯差異，O3的應用可能縮短漂白的時間和降低漂白劑的濃度，從而改善漂白的效果與TS。而最近有報道［24］解釋了O3降低TS的作用機制，低濃度（無毒）O3對氧化應激誘導的組織損傷顯示出強大的抗氧化和抗炎作用，由于臭氧能提高抗氧化酶的活性，從而使宿主能夠應對反應性HP介導的病理生理及損傷情況。并且O3可通過機械阻斷牙本質小管，減少開放性牙本質小管的數(shù)目和直徑以及膠原的降解，也可能降低TS。綜上，HP/O3聯(lián)合漂白被認為是有利的且具有臨床意義的，不僅能改善牙齒的漂白效果，還能降低漂白后的創(chuàng)傷TS，但需更多臨床實驗驗證其安全性與可靠性。

2 降低TS的臨床技術

2.1 合理的利用光照近年來光源輔助漂白技術得到廣泛使用，如激光，發(fā)光二極管（LED），等離子弧（PAC）和鹵素燈，但對TS的風險性高低的研究一直存在爭議性。多數(shù)學者認為，在漂白過程中使用光照時，它雖能加快著色牙褪色，但最終的漂白效果并無差異，并且TS的發(fā)生率更高且更為嚴重，因為漂白凝膠吸收了光源，由此產生的熱能量導致TS發(fā)生，而溫度升高5.558℃會影響15%的牙髓活力。另一些研究者則認為TS的發(fā)生跟光源并無關系，而與漂白凝膠濃度密切相關。FREITAS等［23］研究LED-激光混合光激活漂白系統(tǒng)對牙釉質表面溫度變化的影響，對照組有45.5%的試驗者牙齒出現(xiàn)中等敏感，而實驗組只有36.4%的試驗者有輕中度的敏感性，雖然牙釉質表面溫度會稍高些，但對TS并不會造成影響。光照對TS的影響尚不統(tǒng)一，故在漂白過程中還須謹慎合理使用光照活化漂白系統(tǒng)。

2.2 使用低濃度中性的漂白凝膠多數(shù)研究顯示，高濃度的HP漂白并不能增加其漂白效果，反而會增加發(fā)生TS的風險，因為高濃度的過氧化物進入牙釉質和牙本質滲透性的提高，到達牙髓腔的能力增強，繼而出現(xiàn)明顯的細胞損傷及炎癥反應。最近有報道［27］表明，HP的漂白濃度高于15%時，沒有獲得更好的漂白效果，而會影響牙釉質的硬度、表面形態(tài)和介質酸度，故使用HP漂白時，其濃度應該選擇15%或15%以下是非常安全的。還有文獻報道發(fā)現(xiàn)中性漂白凝膠出現(xiàn)TS的風險和強度都顯著低于酸性凝膠，隨著pH值的增加，過氧化氫分解速率顯著提高，其快速分解可能極大降低HP滲透到髓室，從而降低TS的發(fā)生。雖然使用低濃度的漂白劑能夠極大地降低TS的發(fā)生，但同樣也會減弱漂白效果，兩者之間的平衡點還需更進一步的研究。

2.3 減少漂白時間漂白凝膠與牙面接觸時間延長，會增加HP進入髓室的量引起炎癥反應。有研究人員通過縮短漂白凝膠與牙齒表面接觸時間而減少HP的滲透量。這種方法可以最大限度地減少HP對成牙本質細胞樣細胞和大鼠牙髓的有害影響，同時也不影響牙齒的整體美白效果。也有學者通過檢測3種不同時間漂白方案HP進入髓室的量的差異評估TS絕對風險和強度差異，發(fā)現(xiàn)單次15 min辦公室漂白凝膠顯著降低了TS風險和強度，但其漂白的效果較差些。15 min×2漂白后沒有降低TS發(fā)生風險，而是明顯降低TS強度并且漂白效果與傳統(tǒng)的15 min×3相同。如果在保證漂白效果的前體下，縮短漂白凝膠與牙齒接觸的時間的確能有效降低TS的發(fā)生。

2.4 其他CORREA等［24］評估托盤封閉術對TS的影響，發(fā)現(xiàn)定制托盤漂白牙齒的TS風險性和強度均高些。而最近研究的空心磷酸鈣球體（hollow calcium phosphate spheres，HCPS），可以作為漂白載體中的替代載體和再礦化劑，既可以搭載漂白劑，能夠緩慢釋放漂白藥物延長漂白效果，還可以降低TS的發(fā)生，是一種很有前途的牙齒漂白填料。

3 小結與展望

綜上所述，降低TS的常規(guī)脫敏藥物硝酸鉀和氟化物的聯(lián)合用藥降低TS的顯著效果是可靠的；CPP-ACP和生物活性材料均具有封閉牙本質小管及再礦化作用，雖臨床應用時間較短，但與常規(guī)藥物相比其效果差異無顯著性；O3與38%HP聯(lián)合使用不僅能改善牙齒的漂白效果，還能降低漂白牙齒TS的發(fā)生，是一種很有前景的脫敏藥物，但需更多的臨床實驗驗證其安全性與可靠性。臨床光照輔助技術對TS的影響至今仍不統(tǒng)一，故在漂白過程中還須謹慎合理使用光照活化漂白系統(tǒng)；降低漂白劑濃度和縮短漂白時間均有利于減少TS的發(fā)生，但同樣也會減弱漂白效果，故需要進一步研究兩者之間的平衡點；關于漂白劑運輸方式，托盤會使得TS增加，而HCPS的使用，既可以搭載漂白劑，能夠緩慢釋放漂白藥物延長漂白效果，還可以降低TS的發(fā)生，是一種很有前途的牙齒漂白填料。未來還需要更多的臨床與基礎研究探索脫敏劑與漂白劑的最適使用濃度及遞送方法，以保證漂白效果的情況下，最大限度減少TS的發(fā)生。