慢性子宮內膜炎的治療進展

沈豪飛，楊媛，賈天玉，張學紅

(蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

慢性子宮內膜炎(chronic endometritis，CE)是一種持續存在于宮腔內的慢性炎癥。CE在臨床上常表現為無癥狀，或者表現為異常子宮出血、盆腔疼痛、性交困難、白帶增多等輕微癥狀[1]。病理學表現為子宮內膜間質漿細胞(endometrial stromal plasmacytes，ESPCs)浸潤[2]。許多專家認為ESPCs對診斷CE有很高的靈敏度和特異性，但其作為診斷標準未達成共識[3-4]。Cicinelli等[5]認為引起CE的病因是由于支原體/衣原體的感染；CE患者子宮內膜病原學培養結果顯示多種微生物陽性，包括支原體、解脲脲原體、衣原體等，表明CE是由多病因引起的疾病。由于CE的診斷方法多樣和診斷標準不同，其發病率差異很大，且CE多集中于復發性流產、反復種植失敗等病例。在Cicinelli等[5]研究中表明在反復移植失敗(RIF)患者中CE的患病率高達57.11%。Mcqueen等[6]和Tersoglio等[7]研究表明CE與RIF及胚胎發育過程有關聯，兩篇文獻中RIF患者的CE患病率分別為55.7%、46.67%。目前CE的診斷方法多樣，但其治療常用診斷性治療，現對CE的治療進展做一綜述。

一、CE的病因

1.CE與微生物的聯系：CE的病因主要是由宮腔內微生物的感染引起，通過給予抗生素治療可以有效消除CE患者的ESPCs。CE患者內膜微生物培養可以檢測到常駐菌群(鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌)、支原體/脲原體、衣原體、變形桿菌、克雷伯桿菌、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌、加德納菌等[8]。CE患者生殖道內乳酸桿菌的變化可能對診斷CE有一定的臨床意義。Miles等[9]報道了CE組中乳酸桿菌的檢出率低于對照組，而Fang等[10]研究采用條碼測序檢測到CE患者乳酸桿菌有升高，乳酸桿菌的改變是否與CE有聯系仍需大樣本量研究。Cicinelli等[8]研究發現宮腔內微生物與宮頸及陰道微生物不一致，表明下生殖道微生物檢測不能作為參考依據。Kitaya等[11]研究發現，CE患者采用傳統的子宮內膜組織培養和聚合酶鏈式反應，超過一半檢測不到微生物，現階段微生物檢測技術對CE的診斷仍受限。

2.CE與免疫的聯系：CE作為一種慢性炎癥，長期反復感染是否會影響子宮內膜NK細胞、T細胞、巨噬細胞的比例，從而破壞子宮內膜容受性受到學者廣泛關注[12]。Kitaya等[11]研究發現CE患者ESPCs高度表達免疫球蛋白，包括IgM、IgA1、IgA2、IgG1、IgG2，推測這些抗體對胚胎的著床過程產生了抑制作用。Kushnir等[13]認為CE患者局部的炎性改變可能影響機體變化，CE患者外周血白細胞、C反應蛋白都異常表達。IL-6介導B淋巴細胞的分化，Kitaya等[14]研究發現，CE患者月經血中IL-6水平明顯高于對照組。

二、CE的診斷和治療

CE的診斷方法有組織病理學染色、免疫組化、宮腔鏡檢查、病原學培養、影像學檢測等，由于CE的病因不明確及診斷困難，現階段對于CE的治療方案常采用診斷性治療方法，包括全身治療和局部治療。

1.口服抗生素治療：研究表明口服抗生素治療可以消除CE的間質漿細胞。多西環素作為廣譜抗生素，對衣原體和支原體具有療效[15]。Kitaya等[16]研究表明，已治愈的CE/RIF組接受內膜診刮病檢和抗生素治療的活產率高于非CE/RIF組(僅單純接受子宮內膜診刮)的活產率，表明對于CE行子宮內膜診刮、抗生素治療是獨立影響因素。Johnston-Macananny等[17]認為抗生素治療是有效的，在給予一個周期的口服多西環素(100 mg/次，2次/日，14 d)治療后，70%的患者子宮內膜病檢顯示正常。Cicinelli等[18]研究顯示，抗生素治療1年后，宮腔鏡正常組與異常組相比，前者的臨床妊娠率顯著提高(P<0.05)。Kitaya等[16]研究表明，診斷為RIF/CE的患者給予一個周期的口服多西環素(100 mg/次，2次/日，14 d)治療，并在下次月經周期的第6～12天進行內膜活檢和CD138染色，病檢示治愈率達到92.3%。對于多西環素治療無效的患者給予甲硝唑(250 mg/次，2次/日，14 d)和莫西沙星(200 mg/次，2次/日，14 d)聯合治療，并在下次月經周期的第6～12天再次進行內膜活檢，病檢示治愈率達到99.1%。但在Cicinelli等[18]研究中發現35.9%的CE患者病原學培養陰性，這類患者接受廣譜抗生素治療后治愈率并未見好轉，多考慮是由于耐藥菌群存在或者非細菌性炎癥感染引起。Yang等[19]研究發現CE/RIF組患者接受抗生素治療與非CE/RIF組患者未接受任何治療相比，臨床妊娠率、持續妊娠率/活產率無顯著性差異。但該研究中，CE的診斷標準為宮腔鏡下出現“草莓樣”充血、基底水腫、微小息肉樣改變，而公認的CE診斷標準為組織病理學檢查與宮腔鏡聯和評估。所以，研究結果可能存在一定的不確定性。

研究發現口服抗生素治療可以提高CE患者的妊娠結局，Cicinelli等[20]發現有RIF病史的CE患者接受抗生素治療后，CE治愈組的鮮胚活產率明顯高于CE組(60.9%vs. 13.3%)，而聯合或單一抗生素治療對活產率的結局沒有顯著差異。口服抗生素治療在不明原因不孕患者中同樣具有療效，Cicinelli等[21]研究發現，自然受孕狀態下CE治愈率組的活產率高于對照組(6.6% vs. 4.8%)。

目前研究表明對于CE患者進入下一周期IVF之前，應根據組織病理學檢查選擇合適的治療方案。但CE的篩查能否提高RIF患者的臨床妊娠率仍需大樣本的隨機對照研究。

2.內膜局部搔刮：子宮內膜搔刮是一種可以提高妊娠結局的干預措施，內膜搔刮可以改善內膜環境，有利于胚胎著床。子宮內膜炎病理學表現為子宮內膜間質漿細胞浸潤，通過子宮內膜搔刮是否可以刮除炎性內膜，進而改善宮腔環境，提高胚胎種植率受到了學者們的廣泛關注。

Ahmad等[22]的研究中，400名患者被隨機選擇在前一月經周期的黃體期進行子宮內膜搔刮，與對照組相比，干預組的移植率和活產率顯著升高(P<0.05)，干預組的流產率也顯著下降(P<0.05)。Seval等[23]研究發現，對宮腔鏡下表現為子宮內膜彌漫性充血樣改變的患者進行內膜搔刮，對照組未給予治療，結果顯示刮宮組種植率顯著高于對照組。其他研究也表明子宮內膜診刮或者刺激，在診斷性宮腔鏡檢查中進行，可以提高移植失敗患者的臨床妊娠率和胚胎種植率[24]。但在Gibreel等[25]的研究中，對一次移植失敗的IVF患者進行子宮內膜搔刮，搔刮組與對照組相比，兩組患者的活產率沒有顯著性差異(P>0.05)，這可能與研究樣本量不足有關(n=387)。并且由于子宮內膜搔刮屬于盲刮，試驗結果很大程度受到術者手術水平的影響。

子宮內膜搔刮的理論依據認為局部的損傷可以導致子宮內膜蛻膜化，從而提高了種植率；創傷子宮內膜基底層，導致了細胞因子和生長激素的產生，有利于胚胎的著床；人為創傷子宮內膜，可以延緩由卵巢過度刺激導致的內膜發育過快，使胚胎和內膜的種植窗口相對一致。

3.宮腔灌注治療：宮腔灌注治療是通過注射的方式，使藥物與子宮內膜直接接觸，從而改善宮腔內環境以及妊娠結局，臨床常用的藥物有人絨毛膜促性腺激素(HCG)、集落刺激因子(G-CSF)、富血小板血漿(PRP)、生長激素及抗生素等。Santjohanser等[26]研究發現，對于復發性流產患者(≥2次)接受G-CSF治療組的妊娠率為47%，而抗生素組和對照組的妊娠率分別為27%和24%，顯著低于前者，抗生素組與對照組間比較無顯著性差異。祁玉娟等[27]研究發現在內膜轉化日，向宮腔內注射生長激素，內膜血流、胚胎著床率及臨床妊娠率均高于對照組。常亞杰等[28]針對薄形子宮內膜患者，于解凍周期給予PRP灌注治療，PRP組的臨床妊娠率高于對照組。

也有學者認為宮腔灌注并不能有效改善宮腔內環境，黃品秀等[29]在研究中對于RIF(≥2次)患者，再進行凍融胚胎移植前進行宮腔灌注，結果顯示HCG組、G-CSF組、單核細胞組、安慰劑組、對照組的臨床妊娠率分別是：58.20%、53.84%、55.00%、53.84%、35.60%。安慰劑組采用生理鹽水灌注，其臨床妊娠率與前者相比無顯著差異，認為宮腔灌注操作作為機械刺激，可以誘發炎癥因子的產生，從而降低內膜容受性和影響胚胎種植。Tanaka等[30]認為G-CSF灌注有助于子宮內膜蛻膜化，但G-CSF能否提高CE患者的妊娠率仍需大樣本量隨機對照研究加以探討。

4.干細胞及免疫治療：子宮內膜間充質干細胞(endometrial mesenchymal stem cells，enMSCs)具有多分化潛能和組織同源性的特點，臨床上用于內膜過度損傷及炎癥的治療。已經證明，在外源性雌激素誘導下，enMSCs有能力分化為子宮內膜上皮細胞和間質細胞[31]。Hida等[32]發現，在小鼠子宮內膜損傷模型中植入enMSCs后，內膜厚度和微血管密度均增加，研究還發現enMSCs具有識別損傷部位和直接遷移的能力，這項研究表明移植的enMSCs可以直接針對炎性改變或者過度損傷的內膜發揮作用。Chen 等[31]證實，與正常人相比，宮腔粘連患者enMSCs低表達，表明enMSCs在內膜的結構及功能塑造過程中起到了重要作用。

由于enMSCs的特性，其研究多為動物實驗研究，且enMSCs有導致子宮內膜異位癥及腫瘤發生的高風險，在應用于臨床前仍需更深入研究探討。

5.中醫輔助治療：近年來中醫輔助治療CE取得了一定進展，中藥顯示出一定的治療優勢。徐蓮薇等[33]認為CE的病機為濕熱余邪未凈，與血互結，癖積胞宮，致臟腑功能失調、氣血不和、沖任受阻所致。秦麗娜[34]的研究中，對照組采用小劑量己烯雌酚進行治療，治療組采用小劑量己烯雌酚聯合杏香兔耳風片進行治療，結果顯示治療組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。孫培培等[35]在研究中同時給予實驗組和對照組患者甲硝唑抗生素療法，此基礎上，治療組患者加服慢盆消炎方：生黃芪20 g、蒲公英15 g、紅藤10 g、丹參10 g、赤芍10 g、敗醬草10 g、土茯苓10 g、香附10 g、重樓10 g、紫花地丁10 g，莪術10 g、大黃6 g、生甘草6 g；結果顯示治療組療效顯著優于對照組(P<0.05)。楊松波[36]以CE患者為研究對象，對照組采用甲硝唑以及頭孢噻肟進行治療，觀察組在對照組的基礎上采用金雞片，結果顯示觀察組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。中藥制劑可能干預了炎癥反應的相關機制，干擾了相關細胞因子的表達，從而抑制了慢性炎癥的發生。但中藥制劑的具體藥理尚有待進一步研究，中西醫聯和治療值得推廣。

現階段常用的中醫適宜技術有超短波理療、蠟療、針灸療法等。低強度超短波有治療CE患者的可能性，其顯著改善了盆腔中的血管血流動力學，并產生去纖維化和抗炎作用。蠟療是選用中藥成分，可以改善血液循環，起到暖宮的作用。臨床上將藥物經特殊工藝加工后制成蠟泥，將融化的蠟泥敷于患者下腹部及腰骸部，直至蠟泥變涼后取下。高妍等[37]研究發現，針對盆腔炎的患者選用蠟療及中藥灌腸法，治療后蠟泥外敷組的臨床癥狀改善程度優于中藥灌腸組。

綜上所述，CE的治療方法有很多，但因人群納入選擇和愈后標準不同導致結果差異較大，目前臨床上常用口服抗生素聯和內膜搔刮治療，但并沒有給出統一的操作指南。宮腔灌注花費較高，部分醫院沒有開展，而中西醫聯和治療和超短波理療及蠟療等作為新的治療方法，對CE的療效仍需進一步大樣本研究加以證實。病原學培養可以用來鑒別有菌性炎癥和非菌性炎癥，對有菌性炎癥，可以根據微生物藥物敏感性使用口服抗生素或宮腔灌注進行針對性治療；而對非菌性炎癥，可以采用局部搔刮、中西醫聯合治療、中醫適宜技術等進行治療。