精芪升白湯聯(lián)合FOLFOX6方案輔助化療直腸癌的療效觀察

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(青海省中醫(yī)院血液腫瘤科, 青海 西寧 810000)

直腸癌是發(fā)病率和死亡率較高的常見惡性腫瘤，高危發(fā)病人群為男性，發(fā)病年齡集中于中老年人群，已有研究顯示40歲以下的直腸癌患者比例最小僅占7. 47%，40～60歲年齡段占比為39.08%，大于60歲患者占比最高達53. 44%[1]。直腸癌原發(fā)病灶部位主要位于直腸，病理類型多為管狀腺癌，近幾年我國直腸癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[2-3]。直腸癌治療方法仍然是以放化療為主，其中新輔助化療即術前化療，一般是在手術前給予2～4周期化療，之后再手術或放療[4]。該療法可以縮小腫瘤的體積，提高手術的根治性切除率，并且還能消滅微小轉(zhuǎn)移灶。近年來臨床中多采用中醫(yī)藥防治放化療后所引起的白細胞減少，并且中醫(yī)藥還可提高患者生活質(zhì)量、促進術后患者康復，本院采用中藥精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療治療直腸癌，并且已經(jīng)取得了較好的臨床療效，現(xiàn)將結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2016年10月來本院胃腸外科及腫瘤科就診的直腸癌患者80例，按照隨機數(shù)字法分為對照組及觀察組，對照組40例，男25例，女15例，年齡33～69歲，平均年齡(48.5±7.7)歲，病程2.5～9年，平均病程(4.9±2.4)年，按照病理類型分為：管狀腺癌12例，乳頭狀癌 15例，黏液腺癌 13例；按照腫瘤TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期18例。觀察組40例，男23例，女17例，年齡35～70歲，平均年齡(49.1±8.2)歲，病程2.5～10年，平均病程(5.2±2.6)年，按照病理類型分為：管狀腺癌11例，乳頭狀癌 14例，黏液腺癌 15例；按照腫瘤TNM分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期17例；入選的兩組患者治療前基線資料經(jīng)統(tǒng)計比較后沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)，故兩組患者可以進行分析比較。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 直腸癌診斷標準參照《結直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]，①臨床表現(xiàn)：早期無明顯癥狀，病情進展到一定程度會出現(xiàn)：排便習慣改變；出現(xiàn)變細、血便、粘液便；腹痛、腹部不適、腹部腫塊等；伴腸梗阻相關癥狀；伴貧血及全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、乏力等。②體格檢查：包括腹部視診和觸診，檢查有無腸型、腸蠕動波、腹部腫塊；直腸指檢：判斷直腸腫瘤大小、質(zhì)地、占腸壁周徑的范圍等情況。③實驗室檢查：大便常規(guī)有紅細胞、膿細胞；④內(nèi)鏡檢查加活檢組織病理學檢查。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002版)》[6]中氣血兩虛證中醫(yī)證候辯證標準：主證為面色萎黃，心悸、氣短，神疲，乏力，頭暈目眩，食少納呆；次證為失眠多夢，懶言，自汗、盜汗，舌質(zhì)淡，笞薄白，脈沉細。主癥至少具備2項，次癥具備1項，兼以舌脈現(xiàn)象即可診斷。

1.3 納入標準

①符合以上西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②所有患者接受結直腸癌根治術；③所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書；④術后預計生存期>3 個月；⑤術前經(jīng)患者臨床表現(xiàn)及CT 掃描和腹部超聲結果顯示，無肝臟及其他部位轉(zhuǎn)移跡象。

1.4 排除標準

①存在術后并發(fā)癥患者、腹腔粘連及轉(zhuǎn)移性腫瘤患者、結直腸癌復發(fā)患者；②伴有嚴重的心、肝、腎功能不全等；③合并有其他惡性腫瘤患者；④伴有嚴重自身免疫性疾病者，血液性疾病者；⑤既往接受過放療與化療聯(lián)合治療者。

1.5 治療方法

對照組患者采用新輔助化療，術前全身化療FOLFOX6方案：于第1天靜滴奧沙利鉑(國藥準字H20093811 浙江海正藥業(yè)股份有限公司)85 mg/m2，靜脈滴注3小時；第1天靜滴注射用亞葉酸鈣(國藥準字H32022391江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)400 mg/m2，靜脈滴注2小時；第1天開始先靜脈推注氟尿嘧啶(國藥準字：H31020593 上海旭東海普藥業(yè)有限公司)400 mg/m2，后持續(xù)靜脈滴注2400 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)46 h，上述治療2周為1個周期，共治療4個周期。兩組患者新輔助化療4個周期后根據(jù)病人腫瘤的位置和分期采取不同的術式進行手術治療。對照組患者在術后3周后采用FOLFOX6方案進行術后的兩個周期化療。

觀察組患者術前在對照組新輔助化療的基礎上加以精芪升白湯治療，組方：黃芪30 g，黨參25 g，黃精20 g，當歸25 g，阿膠15 g，女貞子15 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，白術(麩炒)15 g，山藥25 g，砂仁10 g，大棗5枚，甘草6 g。腹痛甚者加延胡索、木香、枳殼；便秘甚者加大黃、厚樸；厭食者加炒麥芽、焦神曲。以上藥物濃煎成200 mL，每天1劑，15天為1療程，連續(xù)服用4療程。之后進行手術治療，術后3周后采用FOLFOX6方案加精芪升白湯治療兩個周期。

1.6 觀察指標

1.6.1 記錄患者 治療前、化療第6個月及第1年的腫瘤標志物，包括血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)的改變情況。

1.6.2 生活質(zhì)量評估 采用KPS評分參考《Karnofsky評分標準》[5]對兩組患者進行評分，改善：治療后KSP評分增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS 評分增加或減少<10分；降低：治療后KPS評分降低≥10分。

1.6.3 中醫(yī)主要證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中氣血兩虛證中醫(yī)證候辯證，將直腸癌患者治療前后氣血兩虛主要癥狀進行積分：面色萎黃、心悸氣短、食少納呆、頭暈目眩、神疲乏力分為無、輕、中、重4級，分別記為0、2、4、6分，比較治療前后各癥狀積分變化。

1.6.4 安全性評價 參照美國國立癌癥研究所(NCI)指定的化療藥物不良反應評價標準(CTCAEv4.0)將不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級，檢測比較兩組患者的化療不良反應程度，包括治療前后兩組患者骨髓抑制(血紅蛋白減少、中性粒細胞減少、血小板減少)，轉(zhuǎn)氨酶升高，腎臟功能損傷，消化道毒性(惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉)，神經(jīng)毒性(上呼吸道、上消化道麻痹)，皮膚毒性(色素沉著、手足綜合征)等。

1.6.5 綜合臨床療效評價[7]參照WHO實體腫瘤療效評價標準及RECIST療效標準計算完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)；CR指所有病灶全部消失，并且沒有出現(xiàn)新的病灶；PR指所有瘤體最大長徑總和縮小30%以上，并且沒有出現(xiàn)新的病灶；SD 是指所有瘤體的最大長徑總和減少<30% 或增大<20%，并未見新的病灶出現(xiàn)；PD 是所有瘤體的最大長徑總和增大20%以上，或發(fā)現(xiàn)新的病灶；疾病控制率(DCR)=(CR+PR +SD)/總例數(shù)×100%；總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

所得資料均采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1 兩組患者腫瘤標志物比較

觀察組化療6個月后、1年后的VEGF、CA199、CEA及OPN 水平均顯著低于治療前，并且明顯較對照組低(P<0.05)。對照組化療6個月后的VEGF、CA199、CEA及OPN顯著低于治療前(P<0.05)，而化療1年后只有CEA及VEGF的水平顯著低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腫瘤標志物水平比較

2.2 生活質(zhì)量評價

治療后觀察組患者的KPS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明對照組生活質(zhì)量影響情況低于觀察組。見表2。

表2 兩組治療后KSP評分變化比較例 (例，%)

2.3 中醫(yī)主要證候積分比較

兩組患者治療后中醫(yī)證候及體征評分均顯著降低(P<0.05)，并且觀察組治療后的各項評分較對照組低(P<0.05)。見表3。

2.4 安全性評價

由表4可見，觀察組患者骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎臟功能損傷、消化道毒性、神經(jīng)毒性及皮膚毒性等不良反應發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的ORR為75.0%，DCR為90.0%；對照組患者ORR為52.5%，DCR為75.0%；兩組比較差異顯著(P<0.05)，見表5。

表3 兩組中醫(yī)主要證候積分比較

3 討 論

中醫(yī)古籍中并無直腸癌名稱的記載，但根據(jù)其臨床癥狀可歸于“腸覃”、“腸風”、“臟毒”等范疇。癌癥患者外因邪氣入侵、飲食不節(jié)，內(nèi)因正氣不足、脾胃虛弱，以致內(nèi)生毒邪，久居體內(nèi)，形成腫瘤，而手術又耗氣傷血，損傷正氣，造成氣血虧虛。放化療在殺滅腫瘤細胞的同時，也可引起骨髓抑制毒性，免疫力降低，肝腎毒性等，病機為患者放化療后損髓傷氣耗血，脾腎受損，臟腑氣血陰陽失調(diào)，氣血兩虛。采用中醫(yī)中藥配合化療可以降低化療藥物的毒副作用，治則當以益氣補血，健脾補腎為主。精芪升白湯中黃芪、黨參相須為用同為君藥，以增強補氣補血效果。黃精、枸杞子、女貞子補氣養(yǎng)陰、滋補肝腎、填精益髓、益精明目；山茱萸既能益精，又可助陽；當歸為補血之圣藥，配黨參、黃芪補氣生血，治氣血兩虛之癥；阿膠補而不滯，養(yǎng)血增髓，是補血之要藥；以上同為臣藥。白術燥濕利水以除濕邪；山藥補脾肺腎，益氣養(yǎng)陰；砂仁可暖胃以達止嘔止瀉之功；同為佐藥以免呆滯阻礙脾胃運化，糾正化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等胃腸道癥狀。大棗、甘草配伍可緩和藥性，調(diào)和諸藥。全方配伍，共奏補氣養(yǎng)血、健脾益腎之功。面色萎黃、心悸氣短、食少納呆、頭暈目眩、神疲乏力是癌癥患者化療后由于白細胞減少，造成的氣虛血瘀證的典型癥狀，本研究結果顯示，采用精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療后觀察組患者的中醫(yī)證候積分顯著降低，并且明顯低于對照組，由此表明，精芪升白湯可以明顯改善癌因化療引起的氣虛血瘀癥狀，并且療效優(yōu)于單采用新輔助化療。本研究結果顯示，觀察組在治療過程中產(chǎn)生的不良反應顯著低于觀察組，由此表明精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療可使腫瘤局部的化療藥物能最大程度地殺滅腫瘤細胞，同時精芪升白湯可增強機體免疫功能，降低化療給患者帶來的毒副作用，從而發(fā)揮減毒增效的抗癌活性。

表4 兩組患者治療后不良反應的比較 (例)

表5 兩組治療后腹水情況療效比較 (例)

新輔助化療在近年來的臨床中應用較多，皆是因為該療法可以減少癌癥原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，使癌患者腫瘤分期下降，提高手術切除率，此外還能控制術后病灶的微小轉(zhuǎn)移，使癌腫與周圍組織的粘連減少[7]，進而降低癌癥的復發(fā)率。腫瘤標志物CEA、CA199、CA125聯(lián)合檢測具有極高的靈敏度，可作為結直腸癌診斷與鑒別的重要參考指標，因此本研究檢測了兩組患者治療前后CEA、CA199、CA125對全身免疫和炎性反應狀態(tài)，進而判定精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療的效果，本結果顯示，新輔助化療對直腸癌術后患者的CEA、CA199、CA125表達有明顯抑制作用，并且精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療對三項指標的抑制作用更加顯著。而同時CEA、CA199、CA125對直腸癌治療后復發(fā)情況等有較高檢測意義[8]，本研究檢測了治療1年后的以上三項指標的水平，結果顯示，對照組的腫瘤標志物均明顯升高，而觀察組的升高幅度明顯低于對照組。由此表明只采用新輔助化療雖可以有效殺滅癌細胞，化療后仍有復發(fā)的跡象，但采用精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療則可以在一定程度上降低癌癥的復發(fā)。VEGF是促腫瘤血管活性最強的血管生長因子，被視為腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的指標，連文等[9]研究表明直腸癌患者化療前血清中VEGF的表達水平顯著高于正常人。VEGF對術后預后仍有一定的影響，其水平愈高預后愈差，何利等[10]研究顯示，直腸癌手術可以有效抑制 VEGF的表達。本研究結果也顯示，術后兩組患者的 VEGF顯著降低，其原因應該與腫瘤移除有關，而觀察組較對照組降低的更為顯著，表明精芪升白湯協(xié)同術后可以更加有效降低VEGF水平。治療1年后兩組的VEGF表達均有所升高，但觀察組的升高幅度明顯低于對照組，由此推測精芪升白湯可以有效抑制VEGF誘導腫瘤新生血管形成，減少惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，更有利于直腸癌術后的康復及預后。

綜上所述，精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療治療直腸癌術后患者可以顯著臨床改善癥狀，抑制腫瘤標志物的表達，降低化療毒副作用，提高生活質(zhì)量，療效顯著，值得臨床推廣使用。