多索茶堿與氨茶堿治療老年慢性阻塞性肺疾病安全性比較Meta分析

唐仕煒 ，田方圓 ，谷 娟 ，王 凌 ，蔣學華 ，鄭詠池 ，劉澤玉

（1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2.四川省都江堰市人民醫院藥劑科，四川 成都 611830）

多索茶堿和氨茶堿是目前治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）常用的茶堿類藥物[1-3]，以往雖已有多篇文獻[4-5]對兩藥進行了系統比較，但多集中于臨床療效，未在不良反應方面作細化比較。本研究中收集兩藥治療老年COPD住院患者的隨機對照試驗(RCT)，采用Meta分析系統評價，比較兩藥的安全性，為其臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型，國內外公開發表的RCT，語種限定為英文和中文；研究對象，老年COPD住院患者，年齡大于60歲，性別不限；干預措施，試驗組接受多索茶堿治療，對照組接受氨茶堿治療；結局指標，患者接受治療后出現胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、心律失常、興奮等不良反應。

排除標準：重復發表的文獻；無法獲取全文的文獻；會議摘要，專家評述與書信。

1.2 文獻檢索與篩選

計算機檢索 Medline，Embase，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP，以及其他注冊實驗平臺，包括世界衛生組織（WHO）國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）、ClinicalTrial.gov、美國食品藥物管理局（FDA）、ProQuest數據庫。以“Doxofylline”“Aminophylline”“Chronic obstructive pulmonary disease”等為英文檢索詞，以“多索茶堿”“氨茶堿”“慢性阻塞性肺疾病”等為中文檢索詞，進行主題詞檢索和自由詞檢索。檢索時限自建庫至2018年2月。同時，對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.3 資料提取與納入研究的偏倚風險評估

所有文獻均使用NoteExpress 3.2軟件進行管理。嚴格遵循文獻的納入、排除標準，由2名研究者按預先制訂的標準獨立篩選文獻，然后進行交叉核對。如篩選結果不同，通過討論決定；若仍不能達成共識，求助第三位研究者。數據提取內容包括研究的基本信息、干預措施、偏倚風險、安全性指標等。根據Cochrane協作網推薦的評價條目對納入RCT的偏倚風險進行評價，評價條目：隨機序列產生、分配方案隱藏、對參與者和實施者實施盲法、對結果評估者實施盲法、不完整結果數據、選擇性報告及其他偏倚。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對存在明顯臨床異質性的，通過亞組分析或只進行描述性分析。使用卡方檢驗評價納入研究的RCT的統計學異質性，設置顯著性水平為 α＝0.10。采用 I2表示不同研究間的變異水平，若 I2≤25%則相似程度很高，異質性很低；若25% ＜I2≤50%則異質性適中；若50% ＜I2≤75%則存在實質性異質性，各研究合并分析需謹慎；I2＞75%時不能再進行合并分析。二分類變量（不良反應發生率）采用優勢比（RR）表示合并效應量，采用95%置信區間（CI）表示區間估計，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

檢索數據庫獲得文獻353篇，去除重復文獻147篇，通過閱讀題目和摘要，初步排除明顯不符合納入、排除標準的文獻170篇，剩余36篇文獻獲取全文進一步篩選，閱讀全文后排除文獻27篇，最終納入9篇。

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

本研究中納入9項相關研究[6-14]，共計671例患者。采用Cochrane系統評價手冊對納入的9個RCTs進行偏倚風險評估，結果見圖1。

圖1 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

胃部不適：7 個 RCTs[6-9，11-12，14]報道。各研究間無統計學異質性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致胃部不適，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.26，95%CI（0.15，0.47）， P ＜ 0.000 01]，詳見圖2。

惡心嘔吐：5個RCTs[7-10，13]報道。各研究間無統計學異質性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致惡心嘔吐，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.25，95%CI（0.11，0.58），P ＝ 0.001]，詳見圖 3。

失眠：6 個 RCTs[6，8-9，11，13-14]報道。各研究間無統計學異質性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致失眠，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.32，95%CI（0.15，0.65），P ＝ 0.002]，詳見圖 4。

圖2 兩組患者用藥后胃部不適發生率比較Meta分析森林圖

圖3 兩組患者用藥后惡心嘔吐發生率比較Meta分析森林圖

圖4 兩組患者用藥后失眠發生率比較Meta分析森林圖

圖5 兩組患者用藥后頭痛發生率比較Meta分析森林圖

頭痛：7 個 RCTs[6，8-11，13-14]報道。各研究間無統計學異質性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致頭痛，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.29，95%CI（0.12，0.75）， P ＝ 0.01]，詳見圖 5。

心悸：6 個 RCTs[6-9，11，14]報道。各研究間無統計異質性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致心悸，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR＝0.27，95%CI（0.13，0.54），P ＝0.000 2]，詳見圖 6。

心律失常：4 個 RCTs[6-7，10，14]報道。各研究間無統計學異質性(P ＞ 0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，多索茶堿與氨茶堿所致心律失常發生率相當[RR＝ 0.33，95%CI（0.10，1.09），I2＝0，P ＝ 0.07]，詳見圖7。

興奮：5 個 RCTs[6-7，9，11，14]報道，各研究間無統計學異質性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應模型分析，結果顯示，用藥所致興奮，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR＝0.42，95%CI（0.18，0.95）， I2＝ 0， P ＝ 0.04]，詳見圖 8。

圖6 兩組患者用藥后對心悸的影響比較Meta分析森林圖

圖7 兩組患者用藥后心律失常發生率比較Meta分析森林圖

圖8 兩組患者用藥后興奮發生率比較Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析

分別以多索茶堿與氨茶堿所致胃部不適、惡心嘔吐、心律失常等不良反應發生率的相對危險度為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點均較均勻地分布于坐標軸兩側，提示對各類不良反應的研究均未發生明顯的發表偏倚。

3 討論

本次系統評價共納入9個RCTs，研究人員均為中國人，納入研究對象也均為中國老年COPD住院患者，所用多索茶堿與氨茶堿均為注射劑型，通過靜脈滴注方式給藥，其用藥周期7～10 d。觀察的結局指標為安全性結局指標，包括胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、心律失常、興奮，均為茶堿類藥物常見不良反應。本研究中 Meta分析的 I2≤25%，P＜0.01，表明異質性良好，各研究間差異小。不良反應細分類型Meta分析結果顯示，老年COPD患者使用兩藥后除心律失常發生率無明顯差異外，多索茶堿治療引起的其余不良反應均顯著少于氨茶堿，表明前者安全性全面優于后者。

COPD為慢性疾病，需長期用藥治療，口服給藥是主要用藥方式，由于原始研究以住院患者為主，本次納入的患者均采用靜脈滴注方式給藥，且用藥治療周期較短，不足之處在于僅比較了短期靜脈滴注使用多索茶堿、氨茶堿的安全性，未比較長期口服的安全性。

綜上所述，多索茶堿與氨基堿治療老年COPD，用藥后除心律失常發生率無明顯差異外，其余茶堿類藥物常見不良反應（包括胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、興奮）發生率，多索茶堿均明顯低于氨茶堿，安全性更高。相較于氨茶堿，推薦多索茶堿用于老年COPD患者，特別是合并消化性潰瘍、睡眠質量差的患者的治療。