氫化可的松聯(lián)合布洛芬治療動脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒臨床研究

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000； 2.河北省承德市中醫(yī)院，河北 承德 067000）

動脈導(dǎo)管是胎兒時期肺動脈與主動脈間的正常血流通道，為胚胎時期必需的特殊循環(huán)方式，出生后，肺循環(huán)和體循環(huán)各司其職，該動脈導(dǎo)管即因廢用而自行關(guān)閉，若持續(xù)超過72 h未閉合則形成動脈導(dǎo)管未閉（PDA）[1]。PDA常見于早產(chǎn)兒，因其動脈導(dǎo)管管壁發(fā)育不良或前列腺素分泌異常等原因?qū)е耓2]。布洛芬屬環(huán)氧合酶抑制劑，目前已廣泛應(yīng)用于治療PDA，然而關(guān)于其在危重早產(chǎn)兒中的應(yīng)用尚存爭議[3]。氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類藥物，治療支氣管肺發(fā)育不良、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等早產(chǎn)兒疾病效果明顯[4]。據(jù)報道，孕婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可降低PDA發(fā)生率[5]。因此，本研究中觀察了氫化可的松聯(lián)合布洛芬治療PDA早產(chǎn)兒的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)動脈超聲心動圖確診為PDA；少尿，胸骨左緣上方有不規(guī)律雜音，脈壓 ＞25 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa），影像學(xué)出現(xiàn)肺充血現(xiàn)象；胎齡不超過36周；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能差，有出血傾向；重度黃疸需換血治療；腎功能不全；先天性疾病。

病例選擇與分組：選擇承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2016年1月至2017年10月收治的PDA早產(chǎn)兒91例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為布洛芬組（A組，30例），氫化可的松組（B組，30例），氫化可的松聯(lián)合布洛芬組（C組，31例）。3組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患兒一般資料比較

1.2 方法

兩組患兒均進(jìn)行腎功能、血糖、頭顱B超、血常規(guī)、電解質(zhì)等常規(guī)檢查，A組患兒給予布洛芬混懸液（上海強(qiáng)生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000359，規(guī)格為每支30 mL ∶0.6 g），鼻飼給藥 3 次，間隔 24 h，劑量分別為10，5，5 mg／kg，B 組患兒給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉（福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058653，規(guī)格為每支 50 mg）8 mg ／m2靜脈滴注，每天1次，治療3 d；C組患兒聯(lián)用布洛芬和氫化可的松治療，方法同上。

1.3 觀察指標(biāo)

采用GE SYSTEM-5型彩色多普勒超聲心動圖儀觀察患兒治療后動脈導(dǎo)管關(guān)閉情況。治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r／min離心7 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清前列腺素E2（PGE2）、腦鈉肽（BNP）、內(nèi)皮素 -1（ET-1）水平，試劑盒購自上海雅培生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。于治療前后進(jìn)行超聲心動圖檢查，測定左心室收縮末前后徑（LVESd）、左心室舒張末前后徑（LVEDd）、左心室收縮末容量（LVESV）、左心室舒張末容量（LVEDV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等心功能指標(biāo)。觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。A組25例患兒動脈導(dǎo)管關(guān)閉，B組23例關(guān)閉，C組29例關(guān)閉，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.394，P ＝ 0.183）。

3 討論

PDA所導(dǎo)致的導(dǎo)管水平分流，易引起呼吸功能紊亂及血流動力學(xué)改變，臨床表現(xiàn)為肺循環(huán)血流增加，體循環(huán)血量減少，繼而引發(fā)肺出血、支氣管肺發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、腎功能異常等，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒預(yù)后[6]。臨床一般先采用促導(dǎo)管閉合藥物治療PDA早產(chǎn)兒，若效果不佳，則會采取手術(shù)介入治療。潘雨晴等[7]研究發(fā)現(xiàn)，行動脈導(dǎo)管結(jié)扎的早產(chǎn)兒中易發(fā)生單側(cè)聲帶麻痹，相比于藥物治療，手術(shù)治療的遠(yuǎn)期不良預(yù)后風(fēng)險更大，故應(yīng)慎重選擇。布洛芬為近年來防治PDA的常用藥，其具有不影響腦血流量或胃腸道及腎的血流動力學(xué)等優(yōu)點，但在早期干預(yù)PDA中研究發(fā)現(xiàn)，30%早產(chǎn)兒對環(huán)氧合酶抑制劑不敏感[8]。且隨患兒日齡增加，布洛芬療效逐漸下降，存在一定的用藥缺陷。有研究報道，出生后早期使用氫化可的松可降低PDA發(fā)生率[9]。

表2 3組患兒血清PGE2，BNP及ET-1水平比較（s）

表2 3組患兒血清PGE2，BNP及ET-1水平比較（s）

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與 C組治療后比較，＆P＜0.05。表3和表 4同。

組別A組（n＝30）B組（n＝30）C組（n＝31）F值P值PGE2（ng／L） BNP（pg ／mL） ET-1（pg ／mL）治療前75.73 ± 5.51 74.68 ± 5.47 75.69 ± 4.47 0.444 0.658治療后46.27 ± 4.61 ＆57.79 ± 5.42 ＆37.83 ± 5.24 6.624 0.000治療前762.56 ± 325.26 753.16 ± 401.82 759.83 ± 379.68 0.030 0.976治療后314.58 ± 146.21 ＆396.73 ± 152.78 ＆213.27 ± 204.01 3.305 0.008治療前22.23 ± 10.07 22.92 ± 11.85 23.79 ± 10.24 0.387 0.700治療后17.89 ± 9.94 ＆20.03 ± 10.85 ＆12.51 ± 8.21 3.739 0.000

表3 3組患兒心功能指標(biāo)比較（s）

表3 3組患兒心功能指標(biāo)比較（s）

組別A組（n＝30）B組（n＝30）C組（n＝31）F值P值LVESd（mm） LVEDd（mm） LVESV（mL） LVEDV（mL） LVEF（% ）治療前25.71 ±5.52 25.89 ±4.58 26.46 ±5.33 1.092 0.247治療后19.32 ±3.51 ＆21.44 ±4.11 ＆17.03 ±3.68 7.892 0.000治療前40.94 ±10.25 39.93 ±11.27 39.72 ±9.05 0.542 0.678治療后26.02 ±15.29 ＆32.71 ±13.09 ＆18.13 ±14.33 5.479 0.000治療前23.81±11.26 24.86 ± 10.52 23.75±10.63 0.892 0.298治療后18.36 ±8.15 ＆19.72 ± 8.37 ＆13.31 ±9.21 4.012 0.000治療前68.23 ±21.84 67.56 ± 22.13 68.21 ±20.06 0.321 0.713治療后49.23 ±15.85 ＆58.36 ± 16.63 ＆40.24 ±15.97 5.290 0.000治療前67.65 ±24.21 68.38 ±20.57 67.52 ±20.46 0.452 0.675治療后63.49 ±21.73 64.34 ±23.68 62.08 ±23.54 0.376 0.702

表4 3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療成功例數(shù)多于單藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能是因為樣本量較少，導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚。3組患兒治療后PGE2，BNP，ET-1均較治療前降低，且C組患兒明顯低于A組和B組（P＜0.05）。提示聯(lián)合用藥改善3指標(biāo)效果優(yōu)于單藥治療。PGE2具有擴(kuò)張血管的功能，水平下降可促進(jìn)PDA關(guān)閉[10]；BNP是心室在血流動力學(xué)應(yīng)激下和充血性衰竭情況下分泌的，國內(nèi)外已有多項研究報道，其可用來預(yù)測并診斷PDA，同時還可幫助判斷藥物的治療反應(yīng)[11-12]。另有研究報道，ET-1水平降低有利于PDA關(guān)閉[13]。因此，3指標(biāo)可作為監(jiān)測PDA臨床療效的生物學(xué)指標(biāo)?？赡苁且驗椴悸宸覟榍傲邢偎匾种苿?，可促進(jìn)PDA關(guān)閉，而氫化可的松的藥效發(fā)揮必須以使用前列腺素抑制劑為前提，二者聯(lián)用有協(xié)同作用，從而升高了 PDA關(guān)閉率[14]。3組患兒治療后 LVESd，LVEDd，LVESV，LVEDV均得到有效控制，且 C組控制效果較A組和B組更佳。表明氫化可的松聯(lián)合布洛芬改善早產(chǎn)兒心功能效果優(yōu)于單用其一治療，究其原因，聯(lián)合治療可使PDA關(guān)閉，進(jìn)而減輕左心負(fù)荷，減少心功能受損概率[15]。C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示聯(lián)合用藥不會增加不良反應(yīng)。其原因可能是因為氫化可的松的研究重點在于其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，而本研究結(jié)點時間為患兒出院時，尚未對遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評估，后續(xù)報道將增大樣本量、延長隨訪時間，以期獲取更為可靠、準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)。

綜上所述，氫化可的松聯(lián)合布洛芬可用于治療PDA早產(chǎn)兒，其機(jī)制與改善患兒心功能，降低血清PGE2，BNP，ET-1 水平有關(guān)。