柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁治療急性胰腺炎臨床研究

王有廣，席向艷，席向利

（1.河北省三河市燕郊人民醫(yī)院，河北 廊坊 065201； 2.開(kāi)灤＜集團(tuán)＞蔚州礦業(yè)公司醫(yī)院普外科，河北 張家口 075700）

中醫(yī)認(rèn)為，急性胰腺炎(AP)屬“腹痛”“脾心痛”范疇。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放[1]。PAN等[2]與HUANG等[3]的研究指出，柴黃清胰活血顆粒中的柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草有透邪解邪、理氣和血、疏肝理脾之功效，黃芩、梔子、蒲公英可清熱解毒，桃仁、赤芍、延胡索能活血化瘀，生大黃、厚樸、枳實(shí)可清下熱結(jié)，對(duì)于腹中癘痛潮熱腹?jié)M具有較好療效。高永祺等[4]研究發(fā)現(xiàn)，柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁能有效抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2等糖蛋白水解酶的活性，減輕組織炎性損傷，促進(jìn)機(jī)體修復(fù)，增強(qiáng)免疫力。本研究中觀察了柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁治療AP的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組《急性胰腺炎診治指南（2014）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；上腹疼痛，血清淀粉酶(AMS)水平升高3倍以上；影像學(xué)提示AP并有胰周廣泛滲出等改變；急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ）＞8分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：膽道梗阻，嚴(yán)重中毒癥狀；嚴(yán)重的心律失常、心肌缺血等心臟疾病；嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取三河市燕郊人民醫(yī)院2014年6月至2017年11月收治的AP患者103例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（52例）和對(duì)照組（51例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予禁食、禁飲，胃腸減壓，常規(guī)抗感染、抗休克、維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，并給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格為每支10萬(wàn)U）1.0萬(wàn)U，微量泵24 h持續(xù)泵入。觀察組患者在此基礎(chǔ)上沖服柴黃清胰活血顆粒（三河市燕郊人民醫(yī)院藥劑科自制，組方為酒黃芩、炒梔子、桃仁、赤芍、柴胡、白芍、枳實(shí)、厚樸、生大黃、延胡索、黃芪、甘草、蒲公英，規(guī)格為每包10 g），1袋／次，3次／日。感染嚴(yán)重者加用注射用生長(zhǎng)抑素（康哲＜湖南＞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066454，規(guī)格為每支 3 mg），6 mg／d，微量泵 24 h持續(xù)泵入。兩組患者均連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1)炎性因子。治療前及治療后第5天上午6：00～10：00點(diǎn)抽取患者肘靜脈血 5 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，4 000 r／min 離心 5 min，取上清液，立即測(cè)定或于-70℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法用EPICS-XL型流式細(xì)胞儀（美國(guó)Beckman coulter公司）測(cè)定白細(xì)胞介素 6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素 10（IL-10）、腫瘤壞死因子 - α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）水平。2)酶水平。采用自動(dòng)化檢測(cè)法測(cè)定對(duì)氧磷酶-1（PON-1）水平，采用AU-680型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beckman Coulter公司）測(cè)定AMS及脂肪酶（Lip）水平，試劑盒均由北京艾韋德科技有限公司提供，均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。3)觀察并記錄癥狀緩解時(shí)間。

療效判定[6]：痊愈，上腹部疼痛等癥狀消失，增強(qiáng)CT檢查、血清AMS和Lip等實(shí)驗(yàn)室檢查提示正常；顯效，前述癥狀基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查提示正常；有效，前述癥狀有一定好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示胰周滲出減少50%或炎癥消失面積大于50%；無(wú)效，臨床癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，或有加重，實(shí)驗(yàn)室檢查提示炎癥無(wú)明顯緩解。前三者合計(jì)為總有效。

安全性：觀察并記錄用藥過(guò)程中患者的消化道癥狀、皮疹、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。治療期間，觀察組患者出現(xiàn)消化道癥狀2例，皮疹1例、頭痛2例；對(duì)照組患者出現(xiàn)消化道癥狀、皮疹各2例，頭痛、頭暈各1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（9.62%比 11.76%，χ2＝0.125，P ＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者癥狀緩解時(shí)間比較（s，d）

表3 兩組患者癥狀緩解時(shí)間比較（s，d）

組別觀察組（n＝52）對(duì)照組（n＝51）t值P值腹脹2.15 ± 0.34 3.97 ± 0.52 20.981＜ 0.001腹痛1.61 ± 0.29 3.26 ± 0.35 26.026＜ 0.001惡心嘔吐1.94 ± 0.41 3.56 ± 0.35 21.582＜ 0.001腹膜刺激1.64 ± 0.31 3.96 ± 0.47 29.515＜ 0.001

3 討論

AP患者臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間的全腹痛、腹腔積液、黃疸、休克、高熱、呼吸異常、意識(shí)障礙、消化道出血等[7]。其機(jī)制為胰管高壓使腺泡破裂、胰液外流，激活大量胰酶，包括AMS、蛋白酶、Lip等，入血后致使毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增高，進(jìn)而累及腹膜，可引起出血。AP早期可因?yàn)槟c黏膜屏障功能障礙導(dǎo)致腸黏膜損傷，通透性增加，而使得毒素、細(xì)菌等透過(guò)屏障入血引起感染，炎性介質(zhì)的大量釋放引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]。因此，糾正血胰酶增高狀態(tài)，抑制炎性因子的釋放對(duì)于改善AP預(yù)后意義重大。本研究結(jié)果顯示，柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁治療AP療效較好，可迅速緩解臨床癥狀。朱珊玲[9]的研究結(jié)果顯示，AP患者在第1周主要表現(xiàn)為全身炎性反應(yīng)，輔助性 T 細(xì)胞 1（Th1細(xì)胞）通過(guò)分泌 IL-6，IL-8，IL-10，IFN-γ，TNF-β等參與細(xì)胞毒性反應(yīng)和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，IL-6能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，可與白細(xì)胞介素13（IL-13）等一起抑制 Th1細(xì)胞功能，進(jìn)而加重胰周炎性反應(yīng)。IL-6還對(duì)肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等具有免疫調(diào)節(jié)作用，可介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，改變血管通透性，導(dǎo)致急性胰周液體及壞死物積聚，在腹腔及腹膜后形成積液。IFN-γ可通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，抑制輔助性T細(xì)胞2（Th2細(xì)胞）增殖，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，而Th1細(xì)胞功能受抑制會(huì)導(dǎo)致IFN-γ無(wú)法正常分泌，機(jī)體免疫力減弱[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清IL-6，IL-8，TFN-α水平均明顯降低（P＜0.01），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P ＜0.01），IL-10和 IFN-γ均明顯升高（P ＜0.01），且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。提示柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁能增強(qiáng)機(jī)體抗炎作用，減輕炎性反應(yīng)，其機(jī)制可能與前者的有效成分清除積聚的炎性介質(zhì)，阻斷“瀑布式”級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及烏司他丁清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放有關(guān)。黃欣[11]研究發(fā)現(xiàn)，PON-1為肝臟合成的具有抗氧化和抗炎性因子作用的芳香酯酶，由于AP患者胰腺腺泡細(xì)胞通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致血清AMS和Lip釋放入血，使血清中2種酶水平升高。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清AMS和Lip均明顯降低（P ＜0.01），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P ＜0.05），PON-1明顯升高（P＜0.01），且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示2種藥物聯(lián)用可增強(qiáng)抗炎、抗氧化作用，分析原因可能為柴黃清胰活血顆粒通過(guò)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，降低黏膜通透性，抑制AMS和Lip被釋放入血，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫，恢復(fù)腺體功能，減輕疾病急性程度。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥安全。

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（s，ng／L）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（s，ng／L）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。表5同。

IL-6 IL-8 IL-10 TNF- IFN-組別觀察組（n＝52）對(duì)照組（n＝51）t值P值治療前85.25 ±7.33 85.63 ±7.05 0.268 0.789治療后30.54 ± 4.71 42.83 ± 4.38 13.717＜ 0.001治療前99.22 ± 7.16 98.84 ± 7.51 0.263 0.793治療后37.42 ± 3.10 43.29 ± 4.09 8.197＜ 0.001治療前27.93 ± 6.81 28.04 ± 6.77 0.082 0.934治療后82.37 ± 7.42 67.15 ± 6.75 10.893＜ 0.001治療前41.56 ± 5.37 39.97 ± 5.28 1.515 0.133治療后22.15 ± 6.33 27.36 ± 5.94 4.667＜ 0.001治療前22.32 ± 4.96 22.61 ± 4.59 0.308 0.759治療后32.47 ± 6.21 26.79 ± 4.27 5.418＜ 0.001

表5 兩組患者血清淀粉酶、血清脂肪酶及對(duì)氧磷酶-1水平比較（s，U／L）

表5 兩組患者血清淀粉酶、血清脂肪酶及對(duì)氧磷酶-1水平比較（s，U／L）

AMS Lip PON-1組別觀察組（n＝52）對(duì)照組（n＝51）t值P值治療前111.83 ± 8.56 112.67 ± 8.42 0.502 0.617治療后16.31 ± 4.26 24.54 ± 4.37 9.676＜ 0.001治療前132.19 ± 9.47 132.44 ± 8.85 0.139 0.890治療后60.36 ± 7.23 81.58 ± 7.51 14.605＜ 0.001治療前342.24 ± 54.52 341.93 ± 55.19 0.029 0.977治療后565.16 ± 82.48 496.46 ± 81.73 4.246＜ 0.001

綜上所述，柴黃清胰活血顆粒聯(lián)合烏司他丁治療AP效果好，其機(jī)制與減少胰酶分泌和炎性介質(zhì)釋放，促進(jìn)組織功能恢復(fù)有關(guān)，且安全性較高。