食管癌的術前輔助治療進展

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食管癌目前居全世界惡性腫瘤的第六位，每年因食管癌死亡的人數達40萬以上。雖然隨著醫療水平的發展，食管癌的治療水平也有了明顯的提高，但是由于其特殊的生物學特性，食管癌目前治療效果仍不盡人意，預后差，5年生存率約15-25%[1]。雖然手術切除可以改善患者生活質量，提高患者生存時間，但手術治療失敗率較高，而術后局部復發及遠處轉移是單純手術治療失敗的主要原因。由于食管癌被認為既是一種區域性疾病，又是一種系統性疾病，結合其他實體腫瘤如黑色素瘤等的治療經驗，為食管癌術前輔助治療的提出奠定了基礎，放療和化療的出現，為食管癌患者帶來了新的機會。目前，食管癌術前新輔助治療已經取得了一定的的成果。新輔助治療包括：術前輔助放化療(NeoadjuvantChemoradiotherapy,nCRT)、術前輔助化療(NeoadjuvantChemotherapy，nCT)、術前放療(NeoadjuvantRadiotherapy，nRT)。雖然已有多項隨機對照研究(RCT)結果報道術前輔助治療，尤其是nCRT可以提高R0切除率及降低局部復發率，提高手術治療(Surgery,S)成功率，但是，由于存在病理類型、腫瘤分期、治療方案等多種偏倚，目前對于術前輔助治療的效果仍然存在較多爭議。

1 術前輔助放療

已有數項關于比較nRT+S與S的隨機對照試驗(RCT)[2-4]，雖然某些研究結果表明術前單獨輔助放療雖然在一定程度上可能通過減瘤作用提高R0切除率，降低局部復發率，但并不能明顯提高患者生存率。Gignoux等[4]報道nRT+S較S可以顯著降低局部復發率(46%vs67%)。此外，食管癌協作組(OesophagealCancerCollaborativeGroup)進行了一項meta分析[5]，共計納入來自5項RCT的1147例患者，主要評估nRT是否可以提高生存率(OS)。亞組分析結果顯示對于鱗癌患者，nRT可以提高2～5年生存率(3%vs5%，P=0.062)，但最終結論并未表明nRT可以提高可切除食管癌患者的生存率。JonathanD等[6]的研究中僅納入cT3N1M0的腺癌患者，結果顯示，對于nRT在接受根治性手術患者中的作用需要進一步進行評價。綜合食管癌疾病的系統性以及nRT作為一種局部治療手段，基于現有的RCT證據表明術前單獨輔助放療不論在降低局部復發率及提高生存率方面均不能使患者獲益，目前已很少單獨應用。

2 術前輔助化療

綜上所述，大部分研究顯示nCT可使有反應患者獲益，提高了R0切除率及生存率，目前仍以鉑類加用紫衫類或氟尿嘧啶為最佳化療方案。但是，據報道約50%的患者對于目前的化療方案無反應[12]，因此，對nCT無反應患者，nCT可能導致疾病進展、手術延遲，甚至可能使食管癌患者營養狀態進一步惡化。

3 術前輔助放化療

綜合nCT及nRT的各自特點，使得人們對于nCRT兼顧局部治療及全身治療的療效尤為關注。目前對于nCRT的療效已得到廣泛證實，其優勢有：控制微轉移灶，降低系統治療失敗率 ，通過抑制腫瘤細胞增加放療的療效 ，通過放化療協同控制疾病[19，20]。早期Forastiere等[21]的研究認為nCRT病理完全緩解率可高達50%,nCRT聯合S的綜合治療方案可以提高食管癌患者生存率， 其中位生存時間為29 個月, 5 年總生存率為34%。關于同步nCRT和序貫nCRT的比較，Nygaad和LePrise等[3, 22]的研究證實序貫放nCRT聯合S與單純S相比并不能使患者獲益。近年來多項RCT及meta分析證實了同步nCRT對食管癌患者的優勢。

荷蘭的CROSS試驗[23]初期結果顯示nCRT+S組的1、2、3、5年的總生存率分別為82%, 67%, 58%，47%，S組的則為70%, 50%, 44%，34%，同步nCRT+S較S明顯提高了患者的OS(49.4vs24個月，P=0.003)和DFS(HR：0.657；95%CI：0.495-0.871；P=0.003)，且同時可以使食管腺癌和鱗癌患者均受益。近期JoelShapiro等[24]又報道了CROSS試驗后續研究情況，結果顯示：在所有的366例患者中，截止最后隨訪日期，兩組患者的存活比例分別為nCRT+S組41%(73/178)vsS組28%(53/188)，其中，鱗癌患者nCRT+S與S的中位OS分別為81.6vs21.1個月(HR：0.48 [95%CI：0.28-0.83]，P=0.008),存活患者在中位隨訪時間84.1個月后,nCRT+S組與S組的中位總生存時間分別為48.6vs24個月(HR：0.68 [95%CI0.53-0.88]，P=0.003)，而腺癌患者nCRT+S組與S組的中位OS分別為43.2vs27.1個月(HR0.73 [95%CI0.55-0.98]；P=0.038)。兩組的中位PFS分別為37.7vs16.2個月，鱗癌中nCRT+S組與S組的PFS分別為74.7vs11.6個月，腺癌中nCRT+S組與S組的的PFS分別為29.9vs17.7個月。從CROSS試驗的結果可以發現，nCRT不僅提高了局部控制率及遠處疾病控制率，且兩種組織學類型及其他臨床亞組均可獲益，因此，nCRT+S應該作為可切除局部晚期食管癌或結合部癌的標準方案。但是，由于存在選擇偏倚，CROSS試驗的結果是否適用于一般情況差、老年患者及中上段食管癌患者目前并不明確。

FFCD9901試驗[25]納入了來自法國30個中心的195例I、II期患者(I、IIA、IIB期分別為 19.0%vs53.3%vs27.7%)，其中鱗癌137例，腺癌57例，未分化癌1例，化療方案為2周期PF方案，放療方案為45Gy/25f。完全反應率(CR)為33.3%，兩組的R0切除率分別為93.8%vs92.1% (P=0.749)，3年OS分別為47.5%vs53.0%(P=0.94 )。兩組的術后并發癥方面相似(55.6%v52.8%，P=0.720)，住院死亡率為(11.1%v3.4%，P=0.049)，中位DFS為27.8vs26.7個月(P>0.05)。生存率方面，nCRT組的3、5年的生存率分別為47.5%vs41.1%，S組的則分別為53.0%vs33.8%。但由于試驗期間的分析結論并未證實任何一組患者從治療中獲益，因此試驗中途就被迫停止。最終該試驗報道與S相比，nCRT并不能提高I、II期食管癌的患者的R0切除率及OS，反而提高了術后死亡率。最近發表在JCO上的一項來自中國的III期臨床試NEOCRTEC5010 共納入451名局部晚期鱗癌患者(IIB期占16%左右，III期84%左右)，放化療方案：NPX2+40Gy/20f。CR為43.2% ，R0切除率分別為98.4%VS91.2(P=0.002)。第1、2、3年的生存率分別為90.0%vs85.8% ，75.7%vs72.6% ，69.6%Vs62.4%(P=0.035)，不良反應主要包括：白細胞減少(4級不良反應率17.0%)、中性粒細胞減少(4級不良反應率22.4%)、貧血和血栓性血小板減少等方面。手術并發癥除心律失常外(13.0%VS4.0%，P=0.001)，其他并發癥均無顯著統計學差異，死亡率分別為2.2%VS0.4%(P>0.05) 。該項中國的RCT初期結果顯示同步nCRT可以安全地提高R0切除率和CR率并顯著延長患者的總生存期[26]。NCCN指南對于可切除食管癌患者也推薦采用同步nCRT[27]。

4 討 論

基于現有的RCT及Meta分析結果，術前放化療或化療+手術較單獨手術對可切除食管癌患者有生存優勢已得到證實，由于nCRT較nCT可能存在較高的治療相關毒副反應，因而部分學者推薦常規采用nCT，但是目前仍缺乏高質量證據。關于nCRT與nCT療效的比較，瑞典的NCT01362127試驗[28]結果顯示nCRT與nCT的R0切除率為87%vs74% (P=0.04)，而兩個治療臂之間的總生存率無統計學差異，但nCRT具有更高的CR率、R0切除率及更低的淋巴結轉移率。由于術前輔助治療的效果直接與患者對治療的反應性相關，因此有必要通過各種手段篩選出nCRT的準確獲益者，日本學者YuOhkura等[29]近期研究顯示：女性、血脂異常、腫瘤分化程度低是術前放化療有效性的預測因子；血脂異常、化療方案(DCF)是術前化療有效性的預測因子。雖然基于現有的高質量臨床證據，術前輔助治療較傳統單獨手術方式的各種優勢已得到廣泛的認可，但是由于樣本量小、放療及化療方案各異，病例的選擇差異、個體化差異及多種試驗相關偏倚的存在，這些研究結論的可推廣性一直受到廣質疑，因此，需要大樣本多個中心隨機頭對頭臨床對照試驗進一步明確最佳治療方案，正在進行的日本JCOG1109試驗[30]和愛爾蘭ICORG10-14試驗[31]有望為食管鱗癌和腺癌的輔助治療提供更為肯定的證據 。

綜上所述，由于術前輔助治療使特定患者獲益的同時也存在治療相關風險，鑒于目前對新輔助治療的有限反應率，因此，如何在提高新輔助治療的有效率的同時，篩選出可從新輔助治療獲益的患者進行個體化治療顯得尤為迫切和重要，這也是當代精準治療理念的要求。