核型48，XXYY伴高胰島素和催乳素血癥的Klinefelter綜合征1例

譚惠文，安振梅

作者單位：610041成都，四川大學華西醫院內分泌科

病例男，18歲，因“發現外生殖器幼稚，胡須、陰毛未生長2+年”入院。2年多前，患者家屬發現患者與同齡人相比外生殖器發育不良，不長胡須、陰毛，腋毛稀疏，喉結發育不明顯，尚有晨勃。無嗅覺缺失、無色盲、色弱，無頭暈、頭痛及嘔吐，無多飲、多尿，無乏力、納差等。遂于本市某醫院泌尿外科就診，經泌尿外科醫師檢查后懷疑性發育遲緩，由于經濟和其他原因未作進一步檢查和治療。3個多月前，患者家屬發現患者外生殖器與兩年前比無明顯變化，遂至當地縣醫院查雄激素，發現其嚴重低下（具體值不詳），考慮診斷為“先天性睪丸發育不良”。為求進一步診治，遂入筆者醫院。查體：腋溫37.2℃，心率85次/min，呼吸20次/min，血壓 114/80 mmHg，身高174 cm，體重 52 kg，肩寬 33 cm，坐高84 cm，上肢伸展寬度160 cm，上部量81 cm，下部量95 cm。神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，無胡須，喉結不明顯。心肺腹未見明顯異常。腋毛稀少，無陰毛，陰莖長約4.5 cm，睪丸如蠶豆大小；勃起功能正常，否認有遺精。實驗室激素檢查：黃體生成素（LH）47.9 mIU/ml，卵泡刺激素（FSH）70.9 mIU/ml，雌二醇（E2）13.6 pg/ml，孕酮（PRO）0.31 ng/ml，睪酮（T）0.94 ng/ml，脫氫表雄酮 (DHEA）2.63 μmol/L，泌乳素（PRL）63.44 ng/ml；口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）：空腹葡萄糖7.29 mmol/L，糖負荷后2 h血糖3.86 mmol/L；空腹胰島素 99.11 μU/ml， 糖負荷后 2 h 胰島素 27.46 μU/ml。彩超：雙側睪丸小，發育不良；男性雙側乳腺增生。精液常規檢查由于取材失敗未能進行。骨齡測定：骨齡落后，相當于15.3歲。肺部CT：雙肺未見異常；縱隔淋巴結腫大、鈣化；心臟稍增大。MRI：垂體MRI平掃+增強未見確切異常。染色體核型：48，XXYY。診斷：Klinefelter綜合征。

討論Klinefelter綜合征是一種性染色體非整倍體異常的疾病，最早于1942年由波士頓總醫院的Harry Klinefelter醫師報道[1]，故以Klinefelter命名該綜合征。1960年Mular首先報道了48，XXYY染色體Klinefelter綜合征患者的存在，并把這類患者界定為 “雙重男性”[2]。Klinefelter綜合征發病機理是生殖細胞在減數分裂或受精卵在成熟分裂過程中，性染色體不分離所引起。迄今發現Klinefelter綜合征染色體核型約數十種，約80%的患者核型異常為47，XXY，其他少見的染色體核型有46，XY、48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY、49，XXXYY，以及嵌合體46，XX/47，XXY 和 46，XY/48，XXXY 等[3]。 既往研究報告顯示，患者異常核型X染色體愈多，其智力發育障礙愈嚴重，男性化障礙程度亦更顯著[3-4]。本例核型為48，XXYY，是1例十分罕見病例。國內僅報道數例該核型的患者，多為成年男性，因不育或無精子癥就診而被發現[2]。

本例具備Klinefelter綜合征的典型特征，如體型瘦高、四肢細長、皮膚細白、陰毛、腋毛及胡須稀無等臨床癥狀和體征，染色體核型支持Klinefelter綜合征診斷。值得注意的是，本例存在顯著的高胰島素血癥和高催乳素血癥。這類患者典型的性激素的變化是睪酮(T)水平降低和促性腺激素升高，包括卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。有研究報道，約80%的47，XXY型患者存在睪酮降低， 而 48，XXXY、48，XXYY 及 49，XXXXY 型患者中幾乎全部存在睪酮降低[1-3]。筆者還注意到本例的血清脫氫表雄酮水平有不同程度下降，而性激素結合蛋白(SHBG)有不同程度升高，提示患者的睪丸間質細胞功能有一定程度損害。筆者醫院內分泌科曾經報告1例高催乳素血癥的Klinefelter綜合征患者，具體機制尚不完全清楚[1]。有研究提示患者循環中睪酮水平降低，從而對垂體促性腺激素負反饋抑制減弱，最終導致血FSH、LH水平升高，并可能導致PRL水平變化[4]。男性乳腺發育是Klinefelter綜合征常見的表現之一，乳房發育與PRL無關，而是由于睪酮水平下降，而E2正常或增高，E2/T比值升高所致[1,5]。口服葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗提示本例呈高胰島素血癥，提示患者有一定程度的胰島素抵抗。Klinefelter綜合征可伴發肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常（IGT）甚至糖尿病[4-5]。有研究報道，Klinefelter綜合征患者核型中X染色體越多，預后越差，早期診斷和治療及雄激素補充，有助于患者癥狀的改善和生活質量的提高[5]。本例除了核型48，XXYY相對罕見外，其并發高胰島素血癥和高催乳催乳素血癥在臨床意義顯著，其潛在發病機制值得進一步深入研究。