炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

樸希洋 田 山 董衛(wèi)國

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) 是臨床上常見的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包含克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。該疾病的腸外表現(xiàn)具有多樣性，包括結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、強直性脊柱炎和復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍等，其中一些腸外表現(xiàn)可先于腸道原發(fā)病出現(xiàn)，而一旦出現(xiàn)某一種腸外表現(xiàn)，患者發(fā)生其他腸外表現(xiàn)的風(fēng)險亦隨之升高[1]。 美國胃腸病學(xué)會最近關(guān)于預(yù)防保健的指南強調(diào)了管理腸外風(fēng)險的重要性[2]。慢性炎癥與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，多項研究表明，炎癥性疾病患者的炎癥標(biāo)志物升高可加快心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[3，4]。目前關(guān)于炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的報道較少。本文就炎癥性腸病與心律失常、缺血性心臟病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎的相關(guān)性進行綜述，以提高廣大臨床醫(yī)生對炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的認識。

一、心律失常(arrhythmia)

越來越多的證據(jù)表明房性和室性心律失常與IBD有關(guān)。室性心律失常與QT間期延長和QT離散度(QTd)增大有關(guān)[5，6]。 Bharati等[7]研究發(fā)現(xiàn)QT間期延長與心室肌的慢性炎癥有關(guān)。已知患有IBD的患者具有慢性炎癥和炎癥標(biāo)志物的升高，例如IL-6和CRP。 這種炎癥可能是導(dǎo)致心室異常復(fù)極/去極化的致病因素。一項單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)各年齡段IBD人群QTc間期延長(<30歲，28.6%；30～60歲，44.6%；>60歲，51.9%)明顯高于此前研究中納入的一般人群(>40歲，6.3%；> 55歲，11.1%)[5]。QT離散度(QTd)反應(yīng)不同部位心肌細胞復(fù)極過程的不一致性和區(qū)域復(fù)極差別，QTd增大可導(dǎo)致嚴重的室性心律失常。一項觀察性病例對照研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，12.2%UC和14.5%CD患者QTcd延長(P<0.05)[6]。

心房顫動(atrial fibrillation，AF,簡稱房顫)是日常臨床實踐中最長遇到的心律失常，它增加了腦卒中的風(fēng)險，從而增加了發(fā)生率和病死率。炎癥已被證明在房顫的發(fā)展中發(fā)揮作用，炎性細胞和炎性介質(zhì)具有調(diào)節(jié)心臟電生理學(xué)和結(jié)構(gòu)的特性,心肌細胞中的鈣穩(wěn)態(tài)受腫瘤壞死因子，血小板衍生生長因子和白細胞介素-2的調(diào)節(jié)，這與動作電位持續(xù)時間的增加和縮短有關(guān)。通過TNF的炎癥使心房肌Cx40和Cx43表達下調(diào)。髓過氧化物酶、血小板衍生生長因子和腫瘤壞死因子激活成纖維細胞，其表達基質(zhì)金屬肽酶和轉(zhuǎn)化生長因子β，導(dǎo)致膠原合成和心房纖維化增加。 TNF還增加心肌細胞凋亡和肌溶解。這些變化導(dǎo)致異質(zhì)性心房傳導(dǎo)并增加了對心房顫動的易感性[8]。Pattanshetty等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的AF患病率較普通人群顯著升高(11.3%vs 0.9%，P=0.000)。Kristensen等[10]比較了24499例IBD患者和> 235000例對照者，并在1996年～2011年間對IBD患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)IBD與心房顫動和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)，并且IBD發(fā)作間期(IRR=2.63)和持續(xù)性活動期(IRR=2.06)的AF發(fā)生率增加，而緩解期卻沒有(IRR=0.97; 95%CI：0.88～1.08)。P波離散度被認為是AF發(fā)展的危險因素，一項研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的P波離散度顯著高于對照組(P=0.027)[11]。Chao等[12]證明了心房電機械間期與心房重構(gòu)有關(guān)，陣發(fā)性心房顫動患者心房電機械延遲(atrial electromechanical delay，AEMD)的持續(xù)時間顯著增加。EfeTH等[11]研究發(fā)現(xiàn)無論是活動期還是緩解期IBD患者，與對照組比較AEMD明顯延長。

建議在IBD患者中常規(guī)采用心電圖進行多次評估，以明確IBD患者是否存在心律失常，并對患者進行密切隨訪，因為及時的干預(yù)可以降低因心律失常而引起的心血管事件的發(fā)生率和病死率。

二、缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)

慢性系統(tǒng)性炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中具有重要作用，升高的C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和循環(huán)促炎細胞因子(包括TNF-α)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和血小板功能障礙，這是動脈粥樣硬化的已知前體。IBD患者上述炎性介質(zhì)水平升高可能是IHD[包括心肌梗死(MI)和心絞痛]的高風(fēng)險因素[13]。IBD與IHD之間的關(guān)系已在多個臨床試驗中進行了研究，并在Meta分析中進行了評估。研究結(jié)果與Meta分析是矛盾的，一些研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者罹患缺血性心臟病風(fēng)險增加，而其他研究并未發(fā)現(xiàn)IBD會增加缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險。

1.研究顯示IBD和IHD之間有關(guān)聯(lián):一項大型丹麥隊列研究發(fā)現(xiàn)在IBD診斷后的第1年內(nèi)，IHD風(fēng)險顯著增加(IRR=2.13，95%CI:1.91～2.38)。 在IBD診斷后1～13年的隨訪期間，IHD的風(fēng)險為1.22(95%CI:1.14～1.30)，有皮質(zhì)類固醇使用史的患者發(fā)生IHD的風(fēng)險高于從未使用皮質(zhì)類固醇的患者(IRR=1.37， IRR=1.23)，同樣，使用5-氨基水楊酸的IHD風(fēng)險(IRR=1.16， 95%CI:1.06～1.26)低于非使用者(IRR=1.36， 95%CI:1.22～1.51)，筆者還觀察到使用硫唑嘌呤或TNF-α拮抗劑治療的患者的IHD風(fēng)險降低。在同一研究中，IBD患者女性的IHD風(fēng)險(IRR=1.33， 95%CI：1.21～1.46)高于男性(IRR=1.14， 95%CI：1.04～1.26)，P=0.03。在一項關(guān)于IBD患者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的Meta分析中同樣得出相似結(jié)論[14,15]。

2.研究顯示IBD和IHD之間沒有關(guān)聯(lián):兩項采用英國醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(General Practice Research Database，GPRD)進行的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于早期心肌梗死的風(fēng)險，UC或CD患者的風(fēng)險與普通患者比較沒有增加，UC患者的HR為0.78(95%CI：0.55～1.09，P=0.15)和CD患者HR為0.90(95%CI:0.57～1.42，P=0.64)。在疾病持續(xù)時間和心肌梗死風(fēng)險方面，疾病持續(xù)時間較長的UC患者的MI風(fēng)險并不高于疾病持續(xù)時間≤5年的患者(盡管HRs隨時間顯著增加)，在CD患者中， MI反而隨著疾病持續(xù)時間的延長而降低，并且對于患有>20年的CD患者，MI顯著降低[16，17]。 一項觀察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者與對照組比較IHD的風(fēng)險沒有增加(RR=1.23，95%CI:0.94～1.62,I2=98%，P<0.001)[18]。一項對1965～2006年間發(fā)表的IBD患者的心血管(cardiovascular，CV)病死率進行了系統(tǒng)評價，研究發(fā)現(xiàn)CD與UC的心血管標(biāo)化死亡比(standardized mortality ratio，SMR)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相反，這兩項研究表明UC的心血管SMR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，UC的Meta-SMR為0.9(95%CI:0.8～1.0)，CD的Meta-SMR為1.0(95%CI:0.8～1.1)。

這種不一致的研究結(jié)論使得在指導(dǎo)臨床實踐中變得困難，但研究不能忽視在患有IBD的患者中IHD風(fēng)險增加的情況。筆者發(fā)現(xiàn)陽性關(guān)聯(lián)的研究中年輕患者、女性和疾病活動期的患者患心血管疾病的風(fēng)險較高，因此筆者建議在初步診斷具有上述情況的IBD患者中提供適當(dāng)?shù)闹委熞詫崿F(xiàn)疾病的持續(xù)緩解并積極進行相關(guān)心血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙狀況、BMI等)的篩查與診治。

三、心力衰竭(heart failure ，HF)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的嚴重表現(xiàn)或終末階段，是全球呈增長趨勢的心臟疾病之一[19]。研究表明腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平升高不僅與HF嚴重程度有關(guān)，而且可引起與HF相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟改變[20]。 TNF-α已被證實是參與炎癥性腸病(IBD)發(fā)病機制的重要細胞因子，炎癥性腸病中的腸道炎癥，特別是在活動期間，細菌脂多糖(一種TNF-α誘導(dǎo)劑)可通過受損的腸道屏障易位到循環(huán)中從而引起循環(huán)系統(tǒng)促炎介質(zhì)水平的升高與心肌損傷[21]。

一項大型的丹麥全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，IBD患者的心力衰竭住院風(fēng)險增加37%(IRR=1.37)。IBD活動特異性分析顯示，在發(fā)作期間與持續(xù)活動時心力衰竭發(fā)生住院治療的風(fēng)險顯著增加(IRR=2.54， IRR=2.73)，IBD緩解期間卻沒有(IRR=1.04)[21]。目前，TNF-α拮抗劑是治療中重度炎癥性腸病的主要手段，多項研究也評估了它是否可用于治療心力衰竭。最初的小型隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，采用依那西普治療3個月對于晚期心力衰竭患者是安全且耐受良好的，并且可使左心室(LV)射血分數(shù)和LV重塑以及患者功能狀態(tài)得到改善。然而，兩項較大的隨機對照試驗(RCT)表明，不同劑量的依那西普對RENAISSANCE(P=0.17)或RECOVER(P=0.34)所研究的慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)的臨床狀態(tài)沒有影響，較高劑量的依那西普對上述兩項研究中慢性心力衰竭導(dǎo)致死亡或住院的綜合結(jié)果(RENEWAL)沒有影響。ATTACH試驗是一項使用英夫利昔單抗的較小隨機對照試驗，同樣沒有表現(xiàn)出臨床狀態(tài)的顯著變化,但接受非FDA批準(zhǔn)的高劑量英夫利昔單抗(10mg/kg)治療的患者死亡風(fēng)險增加(HR=2.84， 95%CI：1.01～7.97)。Curtis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與非暴露組比較，所有暴露于TNF-α拮抗劑的CD患者新發(fā)心力衰竭的相對風(fēng)險無顯著增加(RR=1.2)。

總之，關(guān)于抗TNF拮抗劑治療是否可引起的心功能不全目前尚無定論。一些IBD治療指南已經(jīng)指出抗TNF-α藥物應(yīng)謹慎在心功能不全患者中使用并且在NYHA Ⅲ～Ⅳ級的HF患者中禁用[23]。筆者建議有心功能不全病史的IBD患者在行TNF-α拮抗劑治療之前應(yīng)由心臟病專家進行評估，并密切監(jiān)測心臟功能，如果患者在治療期間出現(xiàn)新的或惡化的心力衰竭應(yīng)立即停止治療。

四、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombosis embolism，VTE)

相關(guān)文獻報道一致認為IBD與血栓栓塞性疾病密切相關(guān)。IBD可通過誘導(dǎo)血小板增多，凝血因子Ⅴ、Ⅶ和纖維蛋白原水平升高，抗凝血酶Ⅲ缺乏，自身抗體破壞凝血級聯(lián)，組織因子微粒的參與等途徑促進血栓形成，IBD患者中TNF-α和IL-6水平升高導(dǎo)致組織因子表達上調(diào)，從而促進內(nèi)皮細胞進入促凝血狀態(tài)[24]。在1137例IBD患者和71672例匹配對照組中，IBD患者血栓栓塞的總體風(fēng)險顯著增加(HR=3.4，95%CI：2.7～4.3，P=0.000)，在IBD活動期間進一步惡化(HR=8.4，95%CI:5.5～12.8，P=0.000)。在618例患者的回顧性研究中，Miehsler等[25]研究發(fā)現(xiàn)IBD患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率(6.2%)與匹配對照組(1.6%)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(2.1%)比較顯著升高，當(dāng)IBD患者處于臨床緩解期時，發(fā)生77%的血栓事件。考慮到IBD患者VTE風(fēng)險較高，加拿大胃腸病協(xié)會發(fā)布的VTE管理指南中建議對無活動性出血的中重度活動期IBD患者進行抗凝治療以預(yù)防血栓形成。

五、心包炎與心肌炎(pericarditis and myocarditis)

研究估計，25%～36%的IBD患者至少會出現(xiàn)一種腸外表現(xiàn)，在其心臟并發(fā)癥中，急性心包炎似乎是最常見的，占報告病例的70%，心肌炎占10%。心包炎與心肌炎的發(fā)生可能與疾病的活動無關(guān)，其可在IBD診斷之前、同時或之后出現(xiàn)。臨床醫(yī)生可能難以確定此類并發(fā)癥是由于疾病本身引起還是藥物的不良反應(yīng)。

大多數(shù)合并IBD的心肌炎的報告涉及伴隨氨基水楊酸鹽的治療，目前已經(jīng)提出了幾種用于美沙拉嗪誘導(dǎo)的心肌炎的機制：①IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng); ②直接心臟毒性;③細胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng); ④體液免疫反應(yīng)。涉及針對美沙拉嗪和心肌組織產(chǎn)生的抗體之間的交叉反應(yīng)性的理論被認為是最可靠的。 也有相關(guān)病例報告描述了IBD患者在開始使用英夫利昔單抗和硫唑嘌呤治療后不久發(fā)生心肌炎或心包炎的情況[26]。藥物引起的心肌炎臨床表現(xiàn)通常在2～4周內(nèi)發(fā)生，但在停藥和使用類固醇治療后癥狀可消退。同樣，IBD相關(guān)藥物引起的心包炎也在口服阿司匹林并停藥后癥狀消失。

雖然IBD相關(guān)藥物引起的心包炎與心肌炎發(fā)生率低且主要描述為孤立病例，但臨床醫(yī)生也不能忽視IBD患者在服用相關(guān)藥物期間出現(xiàn)的發(fā)熱、胸悶、胸痛等癥狀，必要時可行超聲心動圖、心臟磁共振、心內(nèi)膜心肌活檢等相關(guān)檢查明確診斷，因為及時的診斷和治療可以預(yù)防或減少心包炎與心肌炎引起的心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，IBD患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，主要包括心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎等，且往往缺乏特異性。筆者建議對具有心臟表現(xiàn)的IBD患者進行密切的監(jiān)測與隨訪，以更深入的研究其發(fā)病機制，并采取多學(xué)科聯(lián)合診治的方式尋找有效的治療或來預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。