SUVmax聯合CEA、NSE、Ca211對肺癌診斷價值

李鎮江 趙 杰 賈曉民

肺癌是一種惡性肺腫瘤，是世界范圍內癌癥相關死亡的主要原因，大多數患者病情嚴重，遠期預后較差[1]。當前對肺癌的診斷主要基于手術或支氣管鏡或CT引導下進行的組織活檢。然而，有時臨床上獲取足夠的組織進行活檢尚不可行，如晚期肺癌患者。Fuorine-18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像(18F-FDG PET)是一種無創方法，主要應用于肺癌的分期與療效評價以及預后評估[2]。FDG攝取反映了腫瘤的葡萄糖代謝率，可以用最大標準攝取值(maximal standard uptake value，SUVmax)來描述或量化。血清腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)濃度測定方法簡單，對肺癌的輔助診斷和預測病理分型有一定價值[3,4]。但據相關文獻報道，SUVmax、CEA、NSE、Ca211單獨診斷肺癌的準確性尚且不夠，而SUVmax和腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)二者聯合是否能更好的診斷肺癌目前研究相對較少。本研究分析肺癌病灶SUVmax和血清腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)臨床參數，并評估二者聯合對肺癌的診斷價值。

資料與方法

1.一般資料:本回顧性研究獲徐州醫科大學附屬醫院倫理學委員會批準。選取2015年2月～2018年12月徐州醫科大學附屬醫院收治的147例疑似肺癌患者。所選患者經手術、纖維支氣管鏡活檢及CT或B超引導下穿刺活檢，經病理確診，有肺癌患者118例，包括腺癌81例，鱗癌22例，小細胞癌15例；男性73例，女性45例；患者年齡61.9±9.4歲。肺癌臨床分期根據2009年國際肺癌研究學會(IASLC)公布的第7版TNM分期系統[5]；有良性病變患者29例，包括炎性肉芽腫4例，結核4例，炎性假瘤8例，炎性病變8例，錯構瘤1例，腺樣不典型增生2例，支氣管擴張伴真菌感染1例，機化性肺炎1例；男性22 例，女性7例；患者年齡52.6±13.8歲。納入標準：①所選患者術前均行18F-FDG PET/CT掃描和血清腫瘤標志物(CEA、Ca211、NSE)檢測，且臨床資料完整；②根據常規胸部X線或CT檢查結果，患者在接受任何治療前被懷疑患有肺癌可能；③所選患者均經病理明確;④所有患者知情同意。排除標準：①術后1個月內活檢組織未能明確病理的患者;②轉移性肺癌；③有嚴重肝腎功能不全患者。

2.檢查方法:(1)PET-CT采集及判讀:所有患者在18F-FDG PET/CT顯像前禁食至少6h，檢測空腹血糖在正常水平范圍內。采用美國通用公司Discovery PET/CT Elite(美國GE公司),氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)由南京江原安迪科藥有限公司供給，放化純>95%，將示蹤劑18F-FDG以3.70～5.55MBq/kg的劑量緩慢靜脈注射，保持安靜狀態，靜脈注射18F-FDG 60min后，使用PET/CT全身掃描。PET-CT數據由兩位經驗豐富的核醫學醫生進行分析。該醫生對所有患者病理未知，但對患者臨床病史知情。由計算機軟件獲得感興趣區并計算肺病灶的最大標準攝取值(maximal standard uptake value，SUVmax),按照SUVmax>2.5判斷為惡性腫瘤。如果解釋上不一致，由兩位核醫學醫生通過討論達成一致來解決。(2)腫瘤標志物檢測：當日空腹采靜脈血3ml，經離心分離血清，貯存于4℃冰箱凍存待檢測。應用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀及其原裝配套試劑，采用電化學發光法，按說明書嚴格操作，室內質控，室間質控符合標準。(3)腫瘤標志物判斷標準：正常參考值CEA 0～5.00ng/ml，NSE 0～17.00ng/ml，Ca211 0～3.30ng/ml，超出正常值高限為陽性。(4)診斷標準：聯合檢測組中任一指標超過正常值高限即為陽性，均為陰性定義為陰性。

3.統計學方法：采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計分析，非正態數據分布用中位數和四分位數[M(P25～P75)]表示。用Kruskal-WallisH檢驗評估腫瘤病灶直徑(最大)、病理類型之間SUVmax的差異，用Mann-Whitney檢驗評估年齡、性別、臨床分期之間SUVmax的差異。用受試者工作特征曲線(ROC)評價SUVmax與CEA、Ca211、NSE診斷準確性，ROC曲線下面積 (AUC) 值接近1代表診斷準確優，AUC值低于0.5代表診斷準確差。使用MedCalc 18.5(MedCalc Software)進行Logistic回歸分析,采用Z檢驗比較SUVmax聯合血清腫瘤標志物、單獨使用SUVmax和單獨使用各血清腫瘤標志物之間AUC的差異，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.肺癌SUVmax及腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)水平比較:肺癌SUVmax明顯高于良性病變(P=0.000)，SUVmax在肺腺癌(P=0.008)、肺鱗癌(P=0.000)、小細胞肺癌(P=0.000)均顯著高于良性病變。SUVmax與性別(P=0.247)、年齡(P=0.488，表1)無關，但與病理類型(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、病灶直徑(P=0.000)有關。SUVmax在小細胞肺癌明顯高于腺癌(P=0.019),鱗癌明顯高于腺癌(P=0.001),小細胞肺癌與鱗癌SUVmax比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。SUVmax在臨床晚期(Ⅲ+Ⅳ期)明顯高于臨床早期(Ⅰ+Ⅱ期)。病灶直徑≤20mm小于30mm<直徑≤40mm(P=0.001)或40mm<直徑(P=0.000),余兩兩區間比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。血清CEA、Ca211、NSE水平在肺腺癌、鱗癌和小細胞肺癌患者中明顯高于良性病變患者(P分別為0.000、0.003、0.001)。

2.肺癌SUVamx診斷價值：繪制ROC曲線分析SUVmax和腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)診斷價值，AUC值如下：SUVmax為0.730(95%CI: 0.635～0.824)，CEA為0.713(95%CI:0.625～0.802)，NSE為0.620(95%CI:0.506～0.734)，Ca211為0.694(95%CI:0.585～0.803，表2)，SUVmax和腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)聯合時，AUC值為0.823(95% CI：0.752～0.895，P=0.000，表2，圖1)。明顯高于SUVmax (Z=2.075，P=0.038)，CEA(Z=2.855，P=

表1 肺癌患者SUVmax與臨床病理特征間的關系[M(P25～P75)]

小細胞癌與腺癌比較,P=0.019；鱗癌與腺癌比較,P=0.001；30<直徑≤40mm與直徑≤20mm比較,P=0.001；直徑40mm<直徑與直徑≤20mm比較，P=0.0000.004)， Ca211 (Z=2.631，P=0.001)和NSE (Z=3.878，P=0.000)。 SUVmax和腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)的敏感度、特異性和準確率各不相同，SUVmax顯示較高敏感度(81.36%)和準確率(72.79%)，SUVmax和腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)聯合診斷時敏感度為87.29%，準確率為75.51%，高于SUVmax和腫瘤標志物單獨，但特異性為27.59%，明顯低于SUVmax和單獨使用腫瘤標志物(表2)。

3.SUVmax聯合CEA或NSE或Ca211對肺癌病理類型的診斷價值:選取118例肺癌病例，根據病理結果分為肺腺癌、鱗癌、小細胞肺癌。ROC曲線用特定腫瘤標志物與SUVmax結合繪制。在81例肺腺癌中，SUVmax聯合CEA的AUC值為0.767(95%CI:0.679～0.855,P=0.000)高于CEA單獨(0.732，95%CI：0.639～0.825，P=0.000,表3,Z=1.154,P=0.248)，同樣，在小細胞肺癌或鱗癌中，SUVmax聯合NSE或Ca211的AUC值也高于NSE單獨(P=0.001，表4,Z=1.421，P=0.155)或Ca211單獨(P=0.003，表5,Z=1.982，P=0.047)。

表2 CEA、NSE、Ca211和SUVmax聯合時及各單獨時診斷分析

圖1 肺癌與良性病變患者SUVmax，單個腫瘤標志物及SUVmax與CEA、NSE、Ca211聯合診斷的ROC曲線ROC.受試者工作特征曲線;CEA.癌胚抗原;Ca211.細胞角蛋白19片段;NSE.神經元特異性烯醇化酶;SUVmax.最大標準攝取值;組合.CEA、NSE、Ca211與SUVmax聯合;AUC.曲線下的面積

表3 肺腺癌中SUVmax、CEA聯合及各單獨診斷分析

表4 小細胞肺癌中SUVmax、NSE聯合及各單獨診斷分析

表5 肺鱗癌中SUVmax、Ca211聯合及各單獨診斷分析

討 論

肺癌是目前世界范圍內發生率最高的惡性腫瘤[3,6]。盡快明確肺癌診斷是當前治療及管理肺癌行之有效的辦法，現在臨床對肺癌的診斷主要是基于病理組織學檢查。然而，許多晚期肺癌患者中獲取足夠的組織學檢查又不可行[7]。所以，臨床迫切需要一種無創、準確的方法來快速評估可疑病變。

近年來盡管在分子診斷學方面產生了許多肺腫瘤生物學標志物，但單獨使用腫瘤標志物對肺癌診斷敏感度有限，且特異性單一，迄今為止所開發的血清學標志物尚未被認為是理想的生物學標志物[8]。有研究表明，腫瘤標志物(Ca211、CEA、NSE)聯合檢測在肺腫瘤診斷中具有重要意義[9]。Fuorine-18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像(18F-FDG PET/CT)檢測聯合功能代謝與解剖，方法無創，是《肺癌診斷和治療指南》推薦的8～10mm的孤立性肺結節的早期篩查手段，目前被廣泛應用于臨床[10]。18F-FDG PET以18F-FDG示蹤劑的攝取反映正?；虬┳兘M織糖酵解代謝速率，可以用最大標準攝取值(SUVmax)來描述或量化。然而，近年來有關SUVmax與腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)聯合對肺癌診斷價值研究報道較少，而且評價不一。本研究采用SUVmax聯合血清腫瘤標志物(CEA、NSE、Ca211)對肺癌診斷進行評估。

筆者首先比較不同病理類型間SUVmax和血清腫瘤標志物的差異。肺癌的SUVmax明顯高于良性病變，鱗癌、小細胞癌SUVmax均高于腺癌，良性病變最低，鱗癌與小細胞癌水平比較差異無統計學意義。之前，有研究表明鱗癌對18F-FDG攝取高于腺癌，因為鱗癌表達的葡萄糖轉運體1型 (GLUT-1)高于腺癌[11]。然而，Liu等[12]發現SUVmax對不同病理類型的肺癌的診斷能力有限,原因可能是樣本量有限,僅包括15例肺癌患者。劉芳蕾等[13]研究發現病灶直徑≥20mm的SUVmax值明顯高于<20mm。在本研究中，發現病灶直徑≤20mm小于30mm<直徑≤40mm(P=0.001)或40mm<直徑(P=0.000)，與上述文獻報道一致，因此，18F-FDG的吸收有可能與葡萄糖轉運體表達和病灶直徑有關。

辛丹[14]研究發現SUVmax+CEA+NSE+Ca211聯合診斷敏感度為87.62%，特異性為92.3%。本研究SUVmax+CEA+NSE+Ca211聯合診斷敏感度為87.29%，特異性為27.59%，特異性偏低。SUVmax特異性低常見原因為，部分代謝能力低、分化程度高的腫瘤(如腺癌、支氣管肺泡細胞癌及類癌等)，還有炎癥、結核及結節病灶均會富集顯像劑。本研究中，有炎性肉芽腫2例，結核3例，炎性假瘤4例，炎性病變5例和機化性肺炎1例SUVmax值高于2.5。另外，與程凱等[15]研究結果不同，筆者的研究結果顯示，SUVmax值Ⅲ+Ⅳ期肺癌中的表達水平明顯高于Ⅰ+Ⅱ期肺癌。

ROC分析目前被廣泛用于比較腫瘤標志物的診斷價值，AUC被認為是一種定量測量腫瘤標志物在肺癌病例與良性肺疾病鑒別能力的方法[16]。采用ROC曲線進一步評價和比較單獨應用SUVmax、單獨應用各血清腫瘤標志物及兩種方法聯合應用的診斷效能。結果表明，單獨使用血清腫瘤標志物或SUVmax診斷效果還尚不足。然而，當這兩種方法相結合時，AUC值、敏感度和準確率評價肺癌診斷效果均明顯提高。

既往研究表明，血清腫瘤標志物與組織學類型有關，腺癌中癌胚抗原(CEA)、鱗癌中鱗狀細胞癌抗原(SCC)、細胞角蛋白19片段(Ca211)、小細胞肺癌中的神經元特異性烯醇酶(NSE)均顯著升高[17]。本研究中，NSE在小細胞肺癌明顯高于在鱗癌和腺癌中的水平，NSE聯合SUVmax在小細胞肺癌診斷中AUC值為(0.901，95%CI:0.808～0.975)高于SUVmax和單獨使用NSE，表明NSE聯合SUVmax 對小細胞肺癌有更好的診斷價值。此外，SUVmax聯合CEA或Ca211分別能提高對肺腺癌和鱗癌的診斷。

但本研究尚有一定的局限性。首先，采用回顧性設計納入的患者相對較少，尤其是小細胞肺癌患者。其次，患者選擇過程中可能存在偏倚，未納入組織活檢困難、血清腫瘤標志物未檢測的病例。再次，SUVmax解釋的觀察者間可變性未被評估，觀察者們只是達成了一項共識。盡管如此，本研究表明,SUVmax與Ca211、CEA和NSE聯合檢測提高了AUC值和肺癌診斷的敏感度和準確率。此外,當SUVmax與Ca211、CEA或NSE與肺鱗狀細胞癌、腺癌和小細胞肺癌相結合時,SUVmax的診斷價值也明顯增加。建議對SUVmax和腫瘤標志物進行聯合監測,以獲得更可靠的肺癌診斷價值。