右美托咪定在癲癇手術麻醉中的應用進展

李 雷，李仕淵，蘇琯釗，賴文彬，朱 權

(山西醫科大學第一臨床醫學院，太原 030001)

癲癇是一種常見的神經系統疾病，治療較為困難，難治性癲癇更是其治療的難點。難治性癲癇又稱頑固性癲癇，通常指無中樞神經系統進行性疾病或占位性病變，臨床癥狀遷延，經2年以上正規抗癲癇治療，單獨或聯用主要抗癲癇藥達到血藥濃度有效范圍的耐受最大劑量，仍不能有效控制癲癇發作的影響日常生活的癲癇，占癲癇患者的20%～30%[1]。手術治療是難治性癲癇重要的治療手段，癲癇手術的成功與麻醉藥物的關系密切。癲癇病灶切除術中的皮層腦電圖表現決定了手術的麻醉方式及其麻醉藥物選擇。右美托咪定具有獨特的清醒鎮靜和鎮痛效應，對無呼吸抑制，便于術中喚醒，且不影響對神經功能的評估，廣泛用于神經外科手術的圍手術期。此外，右美托咪定對術后機體功能的恢復具有多種潛在益處。現就右美托咪定的作用機制及其在癲癇手術麻醉中的神經生理學效應以及術后神經外科重癥監護病房應用的潛在益處予以綜述。

1 右美托咪定鎮靜、鎮痛機制

α2- 腎上腺素受體是一個復合的受體組，其配體是神經遞質的兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素，可介導中樞神經系統中的突觸前抑制作用。α2- 腎上腺素受體由α2A、α2B和α2C三個具有不同藥理學作用的亞型組成。右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素能受體激動劑，通過激活網狀結構中的突觸前受體抑制去甲腎上腺素的釋放達到鎮靜作用，主要作用部位在藍斑。脊髓是右美托咪定主要的鎮痛作用部位，通過α2A起作用。此外，在右美托咪定低于有效鎮靜劑量時，還能通過α1- 腎上腺素能受體激發脊髓γ- 氨基丁酸能神經元誘導的脊髓抑制性突觸后電位而產生鎮痛效果，通過靶向該機制可產生伴有最小鎮靜效果的有效鎮痛，并可能延長α2- 激動劑作為鎮痛劑的治療效用[2]。

2 右美托咪定對腦電圖的影響

2.1右美托咪定對背景腦電圖的影響 腦電圖可記錄顱外或顱內局部神經元電活動的總和，但信號非常微小，極易受外界因素的干擾。準確記錄腦電圖往往是術中成功定位癲癇病灶的關鍵，也是手術切除病灶的重要參考。大多數麻醉藥物可影響神經元傳遞，并對大腦皮質活動具有顯著的興奮或抑制作用。右美托咪定幾乎不影響腦電圖判斷，成為癲癇手術術中病灶定位的先決條件。

在輕度麻醉下，高頻低振幅波是主要的背景腦波。隨著麻醉深度的增加，α波(8～12 Hz)成為主導，之后被更高頻率的β波(13～30 Hz)取代，隨著鎮靜或麻醉深度的增加，進展為高振幅低頻θ波(5～7 Hz)和δ波(1～4 Hz)[3]。但高頻β波可以模仿和掩蓋癲癇樣活動，不利于腦電圖判讀。右美托咪定誘導的鎮靜類似于非快速眼動睡眠，腦電圖動態也可隨藥物劑量和鎮靜水平的變化而變化[4]。隨著鎮靜深度的增加，右美托咪定降低了全腦α波、β波以及γ波的功率，但并不影響背景腦波的判斷[5]。比較兒童右美托咪定鎮靜與自然睡眠時腦電圖背景活動差異的研究發現，右美托咪定鎮靜劑引起類似Ⅱ期睡眠的腦電圖模式，其中θ、α和β波活動適度增加[6]。右美托咪定并不妨礙腦電圖的判讀，表明它可能是有效的獨特兒童腦電鎮靜藥物。

2.2右美托咪定對背景癲癇樣腦電圖的影響 自發性發作間期癲癇樣活動是最常見的術中皮層腦電圖記錄類型，是臨床癲癇發作間隔中獲得的腦電圖記錄，表現為棘波、多棘波、尖波、棘尖波、尖慢波或以上波形的任意組合[7]。自發性發作間期癲癇樣活動或棘波通常代表刺激區，即圍繞癲癇病灶的區域。因此，自發性發作間期癲癇樣活動的術中皮層腦電圖記錄有助于定位致癇灶。

右美托咪定對背景自發性發作間期癲癇樣活動的影響極小。Oda等[8]給予2.5%七氟烷全身麻醉顳葉癲癇患者靜脈輸注右美托咪定，并控制右美托咪定達到0.5 ng/mL和1.5 ng/mL目標血漿濃度的研究發現，七氟烷全身麻醉的顳葉癲癇患者的血漿右美托咪定濃度為0.48 ng/mL和1.60 ng/mL時，患者棘波活動均不受影響。Chaitanya等[9]評估右美托咪定對34例顳葉癲癇患者術中皮層腦電圖棘波影響的研究發現，靜脈輸注1 μg/kg右美托咪定可增加67.6%(23/34)癲癇患者的棘波比率。另有研究顯示，右美托咪定不會減少術中患者的癲癇樣活動，在一定條件下還可能輕微增強術中患者的癲癇樣活動[10]。有研究表明，右美托咪定可能通過降低癲癇發作閾值增加癲癇樣放電的發作頻率[11]。與其他麻醉藥物相比，右美托咪定對背景皮層腦電圖和自發性發作間期癲癇樣活動的影響均很小，因此，右美托咪定可能是比較理想的進行癲癇手術病灶定位的麻醉藥物。

3 右美托咪定對血流動力學的影響

3.1右美托咪定對癲癇全麻手術患者血流動力學的影響 穩定的血流動力學是實施手術的基礎條件。切頭皮、鉆孔和去骨瓣等手術操作的劇烈刺激，使交感神經興奮，兒茶酚胺大量分泌，動脈血壓升高，誘發顱內壓增高、腦組織腫脹和術中出血，延誤手術進行。以往采用各種血管活性藥物或加深麻醉來控制血壓，但可導致腦血流增高和術后蘇醒延遲等，需要臨床醫師和麻醉醫師的謹慎處理。右美托咪定的血流動力學特點為手術麻醉的選擇提供了新的思路。

右美托咪定在癲癇手術中的血流動力學特征亦較為安全。除癲癇患者外，右美托咪定還能夠維持全身麻醉開顱手術患者血流動力學的穩定[12]。Chaitanya等[13]對40例接受顳葉內側硬化手術患者的小型前瞻性研究發現，靜脈輸注右美托咪定可導致 87.5%(35/40)的患者出現心率短暫下降，62.5%(25/40)的患者平均動脈壓增加，以上變化可在10 min左右恢復到輸注前水平，變化范圍在生理極限內，且波動不大，研究表明，右美托咪定麻醉能產生可測量但無臨床顯著性的血流動力學效應，對手術無不利影響。

3.2右美托咪定對清醒開顱術患者血流動力學的影響 隨著手術技術的發展，清醒開顱越來越多的應用于癲癇的手術治療，Souter等[14]在皮層腦電圖監測下對頑固性癲癇發作患者行清醒開顱手術和癲癇發作區皮質切除術的研究發現，右美托咪定可維持患者血壓在20%初始值以內，且術后患者恢復順利。Mahajan等[11]對清醒開顱手術患者靜脈輸注右美托咪定(10 min內使用1 μg/kg的推注劑量，維持劑量為0.2～0.5 μg/kg)的療效和安全性的觀察性研究發現，無患者出現推注劑量導致的高血壓，其中3例患者出現心動過緩和低血壓，但僅1例患者歸因于右美托咪定輸注，且患者血壓可在降低右美托咪定輸注速度后的短時間內(幾分鐘內)恢復正常。對2001年1月至2010年12月在印度新德里全印度醫學科學院神經外科接受清醒開顱手術治療的54例患者顱內病變病歷的回顧性分析發現，采用右美托咪定麻醉的患者均未出現氣道并發癥，證實了右美托咪定麻醉的安全呼吸特征，而約11.11%(2例呼吸暫停和4例低氧血癥)接受丙泊酚麻醉的患者發生了氣道阻塞、低氧血癥和呼吸暫停[15]。由此可見，清醒開顱手術患者靜脈輸注右美托咪定安全有效，無嚴重并發癥發生，患者滿意度較高，手術更接近理想的清醒狀態開顱手術。在接受開顱手術的患者中，術中給予右美托咪定的動脈壓控制效果較瑞芬太尼更好[16]。

目前，右美托咪定的血流動力學特性在癲癇全麻手術和清醒開顱手術中的應用得到肯定，對患者呼吸無抑制，且對術后血壓控制有利，但仍需密切監測術中血流動力學的變化，及時調整用藥量，避免低血壓和心動過緩等不良事件的發生，但右美托咪定在清醒開顱手術中的最佳劑量方案尚未確定。

4 右美托咪定的腦保護作用

右美托咪定的藥代動力學和藥效學特征有利于其在神經外科手術的應用，并能夠起到腦保護作用。Jiang等[17]對879例缺血性腦損傷患者的19項試驗研究的薈萃分析發現，右美托咪定可顯著降低白細胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α等炎癥因子以及神經內分泌激素的釋放，對維持顱內穩態、減輕缺血性腦損傷以及腦保護均起作用。Luo等[18]發現，右美托咪定穩定的血流動力學作用對減少炎癥和抑制自由基產生的作用顯著，對開顱手術切除膠質瘤患者的腦保護具有重要作用。對腦損傷體外模型的研究表明，右美托咪定可通過抑制神經細胞凋亡和海馬中熱激蛋白70的表達上調來保護神經[19]。右美托咪定通過不同機制起腦保護作用，但其腦保護效應的劑量、使用方法及作用機制尚未完全闡明，還需進一步的研究。

4.1對腦血流和腦代謝的影響 腦血流和腦代謝的供需平衡是神經外科手術麻醉過程重要的安全指標，不平衡的供需關系可導致嚴重的神經組織損傷，甚至影響癲癇手術的術中定位。研究證實，右美托咪定是相對安全的麻醉藥物，能按比例同時減少腦血流和腦代謝。Drummond等[20]對6名健康志愿者右美托咪定血藥濃度分別為0.6 ng/mL和1.2 ng/mL時雙側大腦中動脈血流速度、頸內靜脈氧飽和度、腦氧代謝率和雙側大腦中動脈血流速度/腦氧代謝率比率的研究顯示，雙側大腦中動脈血流速度和腦氧代謝率以劑量依賴性減少，而雙側大腦中動脈血流速度/腦氧代謝率不變，對腦氧供需平衡無影響，過渡通氣對頸內靜脈氧飽和度也無影響，但還需臨床應用的進一步驗證。有研究顯示，右美托咪定對顱內膠質瘤半球的血流自動調節無明顯影響，可能與異常血管結構及其對右美托咪定的反應性改變以及基線充血本身有關，但確切機制尚未闡明，在非病變腦半球中，右美托咪定可明顯抑制腦血流的自身調節[21]。

丙泊酚是常用的神經外科麻醉藥物。比較右美托咪定和丙泊酚對腦血流速度和腦氧合差異的研究顯示，右美托咪定更具優勢[22]。Laaksonen等[23]比較等劑量下右美托咪定和其他常用麻醉藥物對人類腦葡萄糖代謝率影響的研究發現，與其他麻醉藥物組相比，右美托咪定組幾乎所有腦區的腦葡萄糖代謝率均最低，進一步證實了右美托咪定能夠減輕腦血管收縮和腦缺血的特性。

4.2對顱內壓的影響 顱內壓的良好控制有利于充分暴露顱腦手術的手術區域，可避免高顱壓導致的腦組織膨出以及由壓力梯度引起的腦疝。右美托咪定可以直接激活顱內血管α2- 腎上腺素能受體而收縮血管，或間接通過中樞性縮血管作用減少腦血流，但右美托咪定對顱內壓無明顯不良影響。Aryan等[24]對39例神經外科重癥監護病房患者的分析發現，靜脈注射右美托咪定后顱內壓明顯低于靜脈注射前。右美托咪定可減少難治性顱內高壓患者甘露醇的用量[25]。Singh等[26]比較右美托咪定和利多卡因對重型顱腦損傷患者胸部理療和氣管吸痰時平均動脈壓、顱內壓、腦灌注壓影響的研究發現，靜脈輸注右美托咪定后的顱內壓與基線值的差異無統計學意義(P>0.05)；平均動脈壓和腦灌注壓較基線值顯著下降(P<0.05)，但仍在正常范圍內。對右美托咪定的腦血流動力學效應的相關研究發現，負荷劑量的右美托咪定可能通過增加遠端腦血管阻力導致腦灌注減少[27]。

5 右美托咪定在術后神經外科重癥監護病房患者的應用

5.1改善術后認知 20%～50%的術后患者可發生術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)，其中老年患者的患病率較高[28]。此外，POCD與許多不良后果相關，如住院時間延長和患者死亡。有研究表明，POCD與白細胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α水平有關，而右美托咪定能抑制術后相關炎癥因子的升高，降低POCD的發生率[29]。Li等[30]對2 612例術后鎮靜患者的薈萃分析發現，右美托咪定治療與POCD/麻醉后神經認知功能障礙的發生風險顯著降低有關(P=0.000 2)。對1 347例老年患者POCD的薈萃分析發現，右美托咪定可顯著降低POCD的發生率(RR=0.59，95%CI0.45～2.95)，并可改善患者術后第一天簡易智力狀態檢查量表的得分[31]。然而，在人體試驗范圍內，術中給予右美托咪定可以降低POCD的風險得到了部分證據的支持[28]。

5.2減少術后譫妄的發生 術后譫妄與POCD密切相關，表現為意識障礙、行為無章、沒有目的和注意力無法集中。有證據表明，術中使用右美托咪定可以顯著降低老年患者術后譫妄的發生率[32]。Duan等[33]對右美托咪定給藥后外科成人患者譫妄發生率的研究發現，右美托咪定可降低外科成人患者術后譫妄的發生風險(OR=0.35，95%CI0.24～0.51)。右美托咪定預防非心臟手術老年患者術后譫妄的隨機對照試驗發現，右美托咪定組術后譫妄發生率明顯低于安慰劑組[9%(32/350)比23%(79/350)](OR=0.35，95%CI0.22～0.54；P<0.000 1)[34]。另有研究報道，術中單純給予右美托咪定并不能降低術后譫妄的發生率，可能與藥物的短效性質以及停藥后有益效果的喪失有關[35]。

5.3減輕術后疼痛 急性術后疼痛會導致多種不良后果。既往常使用阿片類藥物控制急性術后疼痛，但相關不良反應較多。右美托咪定具有阿片類藥物的保留效應，可用于單獨或輔助鎮痛。Liu等[36]的薈萃分析發現，右美托咪定可明顯減少圍手術期和麻醉恢復時阿片類藥物的消耗，并可減輕術后疼痛的強度。Naik等[37]的研究表明，與接受0.9%氯化鈉注射液(對照組)患者相比，接受術中給予右美托咪定(試驗組)的多級(>3級胸椎和(或)腰椎)脊柱手術患者的術后阿片類藥物使用量并不減少，且術后兩組的疼痛評分相近，此結果與術中聯合采用美沙酮進行疼痛控制有關。此外，右美托咪定還可單獨用于患者術后自控鎮痛或與阿片類藥物的聯合鎮痛[38- 39]。

5.4減少術后惡心、嘔吐和寒戰的發生 術后惡心、嘔吐和寒戰是使用鎮靜或麻醉藥物的不良后果，可能導致患者延遲出院。有研究表明，右美托咪定能減少術后惡心嘔吐和寒戰的發生[40]。對2 046例發生術后惡心嘔吐的臨床手術患者的薈萃分析發現，與安慰劑組相比，右美托咪定組術后惡心嘔吐的發生率顯著降低(OR=0.56，95%CI0.46～0.69)[41]。對625例發生術后寒戰的全身麻醉下外科手術患者的薈萃分析表明，術中使用右美托咪定可降低寒戰的發生率(RR=0.27，95%CI0.19～0.36，P<0.000 1)，其相對危險度降低0.73[42]。

6 小 結

右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素受體激動劑，有良好的藥動學和藥代學。目前，持續輸注右美托咪定用于重癥監護病房患者的鎮靜。在癲癇手術期間，右美托咪定可保持血流動力學的相對穩定，對腦電影響小，有利于癲癇灶的術中定位，并具有鎮痛作用，對呼吸無抑制，可減少術后惡心、嘔吐和寒戰的發生，也可用于癲癇手術的清醒開顱。此外，右美托咪定的腦保護作用能改善術后認知功能、減少術后譫妄等，但需要權衡右美托咪定給藥的主要缺點(導致低血壓和心動過緩)。此外，右美托咪定在手術麻醉中和術后重癥監護病房的使用劑量仍需要進一步探討。