歐盟準用飼料藥物添加劑使用和管理現狀

戴夢紅，王湘如，崔潞晴，趙月，馮家偉，程古月，黃玲利，王玉蓮，彭大鵬，王旭，袁宗輝*

(1.華中農業大學動物醫學院，武漢 430070; 2.國家獸藥殘留基準實驗室(HZAU)/農業部獸藥殘留檢測重點實驗室，武漢 430070；3.湖北省生豬健康養殖協同創新中心，武漢 430070)

1 歐盟關于飼料藥物添加劑的定義和范疇

飼料添加劑(Feed additives)是指不同于飼料原料和預混料的各種物質、微生物或制劑，它們是有意識地加入到飼料或水中，具有如下一種或幾種功能：(a)對飼料特性有良好作用；(b)對動物產品的特性有良好作用；(c)對觀賞魚和鳥的顏色有促進作用；(d)滿足動物對營養的需求；(e)對動物產品的環境效果產生有益的影響；(f)對動物養殖，生產特性或福利有促進作用，特別是促進胃腸菌群或者飼料的消化性能，或 (g)具有抗球蟲的或組織滴蟲抑制的作用。依據其功能和特性，將飼料添加劑劃歸為以下一種或多種類別：(a)工藝性添加劑 (Technological additives)：任何為工藝目的添加到飼料中的物質；(b)感覺性添加劑 (Sensory additives)：任何添加在飼料中的，可以改善或改變該飼料的器官感覺性狀，或動物源性食品視覺特性的物質；(c)營養性添加劑 (Nutritional additives)；(d)動物養殖技術性添加劑 (Zootechnical additives)：任何為了有利于改善動物健康性能或改善環境狀況所使用的添加劑；(e)抗球蟲劑和組織滴蟲抑制劑 (Coccidiostast and histomonostats)。

歐洲議會和歐盟理事會條例(EC)No 1831/2003[1]對歐盟動物營養使用的添加劑要求做了詳細的說明，在其“第5款 審定的條件”中明確規定除抗球蟲劑或組織滴蟲抑制劑以外，抗生素不得批準為飼料添加劑。另外，該條例還明確了預混劑不屬于添加劑。盡管歐盟不批準抗生素為飼料添加劑，但歐盟允許獸藥可以通過混飼或飲水的方式治療或預防食品生產動物的疾病，這種摻有為預防、治療動物疾病、影響動物機體結構或某種生理功能作用的藥物的飼料定義為加藥飼料(Medicated feedingstuffs)。2017年EMA 和 EFSA的一份聯合報告指出，歐盟91.6%的抗菌藥用于口服，主要是群體給藥，其中42.1%為預混劑[2]。因此除了飼料藥物添加劑，本文還通過網絡、歐盟相關獸藥管理機構公布的出版物收集了歐盟允許在飼料或飲水中添加的常用獸藥信息，并且把這種加藥飼料也歸為飼料藥物添加劑，結果整理如表1所示。

從歐盟批準用于食品生產動物的常見飼料藥物添加劑清單(表1)可以看出，除了頭孢菌素外，所有OIE歸為獸醫關鍵重要抗菌藥(Critically important antimicrobials, CIAs)類別的獸藥在歐盟可用作適合群體治療的口服制劑。大多數獸藥類別可用作預混劑、飲水中添加的口服粉劑和口服溶液。根據這些藥物的產品特征概要(Summary of product charcateristics, SPCs)，發現大環內酯類、截短側耳素類和氨基糖苷類預混劑可用于長達3-4周的治療性給藥，主要用于治療各種動物的腸道疾病和豬肺炎。特別是青霉素類藥物包括青霉素V、阿莫西林和氨芐西林可在飼料中添加使用長達6周，用于豬鏈球菌病的治療。

由于抗菌促生長劑用作飼料添加劑在歐盟被撤銷，抗球蟲病藥成為歐盟獲得授權的主要產品類型(表1)。目前8種抗球蟲藥獲得批準上市，適用于不同的物種和使用條件，主要用于雞，火雞和兔等。這些球蟲抑制劑可以分為兩大類。第一類是離子載體，包含拉沙洛西、馬杜霉素、甲基鹽霉素、莫能菌素和賽杜霉素鈉。第二類包括三種不具有離子載體性質的其他合成產物：癸氧喹酯(喹諾酮類)，常山酮(喹唑酮類)和地克珠利(苯乙腈類)。目前沒有任何組織滴蟲抑制劑獲批在歐盟用作飼料添加劑。

2 歐盟飼料藥物添加劑管理規定

歐盟對用于食品動物的飼料藥物添加劑的限制措施比其他國家苛刻，被允許使用的抗菌藥、抗球蟲類、激素藥物數量最少。歐盟倡導動物福利法，對養殖環境和食品品質的要求更高，導致其養殖動物的數量下降，其動物源性食品不能滿足自身需求，需要依賴進口。為了保障進口食品安全和質量，歐盟在獸藥殘留標準、獸藥使用種類上做了非常嚴格和苛刻的限定。

2.1 歐盟飼料藥物添加劑批準程序 歐盟議會和理事會(EC)1831/2003號法規(歐盟動物營養使用飼料添加劑要求)要求飼料添加劑申請者都需要遵守嚴格的規定程序[1]。飼料添加劑的行政審批程序由不同階段組成，根據其各自的作用，涉及的管理機構有歐洲食品安全局(EFSA)，歐共體-特別是健康與食品安全總局(Directorate-General Health and Food Safety, DG SANTé)和歐盟參考實驗室(European Union Reference Laboratory，EURL)。(EC)1831/2003號法規規定了授權程序的關鍵要素，歐共體頒布了其他法規和各種指導方針，以指定適用于提交申請的規則和相應的科學檔案。同樣，食品安全局(EFSA)也發布了相應的指導文件。歐盟委員會條例(EC)第429/2008號(歐盟2008)為申請條例[3]，規定了申請人必須滿足的有關飼料添加劑分析方法的所有要求。 此外，歐盟委員會條例(EC)第378/2005號[4]，經(EC)第885/2009號[5]條例修訂，定義了EURL規則。EURL提供評估報告的分析方法。EFSA為所有關于食品和飼料安全的事務提供獨立的科學建議(其兩大主要的工作領域包括風險評估和風險交流，負責為歐盟委員會、歐洲議會和歐盟成員國提供風險評估結果，并為公眾提供風險信息)。歐盟委員會頒布關于飼料添加劑授予或拒絕授權的法規。

表1 歐盟批準用于食品生產動物的常見飼料藥物添加劑

續表

續表

來源:EMEA CVMP 342 99 final;英國獸藥大全(NOAH, 2004); http://www.ema.europa.eu/docs; EMA and EFSA Joint Scientific Opinion on measures to reduce the need to use antimicrobial agents in animal husbandry in the European Union, and the resulting impacts on food safety (RONAFA). EFSA Journal 2017;15(1):4666;www.efsa.europa.eu/efsajournal.

2.2 對飼料中添加抗菌藥的管理規定 用于治療的可以混入飼料中的獸藥使用條件由歐盟指令90/167 / EEC[6]指定。該指令第8條規定，提供給農場主的加藥飼料只能由獸醫開處方，并且處方有效期不超過三個月。根據指令2001/82 / EC[7]，任何可用于食品生產動物的獸藥必須建立最大殘留限量(MRLs)，要考慮藥物在處理過的動物食品中殘留對公眾健康可能產生的不利影響。要求基于抗菌濃度計算每日允許攝入量(ADI)，在該劑量下沒有觀察到結腸中耐藥菌群的增加(VICH GL 36[8])。在給予獸藥后要確定與MRLs相對應的休藥期，以確保消費者攝入的抗菌藥殘留不超過ADI。

歐盟允許抗菌藥以混飼或混飲的方式添加到動物飼料或飲水中用于預防或治療疾病，但這些抗菌藥在用于食品動物前必須建立最大殘留限量、休藥期和ADI，并在充分考慮其利弊平衡關系后作出決策。但近年來隨著細菌耐藥性的日益嚴重，細菌產生耐藥性成為歐盟禁止食品動物使用抗生素飼料添加劑的主要原因。在歐盟，人們對抗生素用于食品動物促生長飼料添加劑的最大擔憂乃耐藥性的轉移問題，即食品動物長期使用抗生素飼料添加劑，致使動物體內的細菌產生耐藥性，如果耐藥性轉移到感染人的細菌，致使針對人細菌的同一類抗生素效力降低或失去抗菌作用。歐盟獸藥耐藥性管理十分嚴格，為了減少細菌耐藥性產生和轉移的風險，歐盟規定從2006年1月1日起全面停止所有抗菌藥作生長促進劑使用，包括離子載體類抗菌藥(1831/2003/EC[1])，還規定2007年1月1日起所有的獸藥都要做處方藥使用。歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理工作主要由歐洲藥品局(EMEA)下設的獸用藥品委員會(CVMP)負責。此外，健康與食品安全總局(DG SANTé)、食品安全局(EFSA)等也參與相關的管理研究工作。

EMEA CVMP抗菌藥耐藥性特設工作組(Ad hoc Working Party on Antimicrobial Resistance)負責以流行病學監測為基礎對EU成員國獸用抗菌藥耐藥性的流行及對人類治療和健康的潛在影響進行科學的風險評估。目前已經完成了 “食品動物用(氟)喹諾酮類引發的耐藥傷寒沙門氏菌對人類健康的定性風險評估” (EMEA/ CVMP/342/99-Final)[9]，起草了文件“歐盟食品動物用氟喹諾酮類(FQ)藥物：耐藥性產生對動物和人類健康的影響”(EMEA/CVMP/SAGAM/ 184651/2005-CONSULTATION)[10]等，提出“通過獸藥審批控制抗菌藥耐藥性的風險管理策略計劃”(EMEA/CVMP/818/99-Final)[11]、“獸用抗菌產品有效性證明指南”(EMEA/CVMP/627/01-FINAL)[12]和“抗菌產品特征概要(SPC)指南”(EMEA/CVMP/612/01-FINAL)[13]，還制定了“用于食品動物的抗菌新獸藥耐藥性預審資料指南”(EMEA/VICH/644/01-FINAL即VICH GL27)[14]。這些指南說明了食品動物在擬使用條件下使用抗菌藥可能產生潛在耐藥性，強調應通過實施慎用指南和獸藥審批來控制耐藥性的產生。

歐盟通過對恩諾沙星的風險評估，認為恩諾沙星可能會加速細菌對恩諾沙星的耐藥性，決定自2018年2月14日禁止恩諾沙星經飲水給藥治療雞和火雞大腸桿菌感染(EMA/184512/2018)[15]。目前可以通過飼料添加或飲水給藥FQ類藥物只有恩諾沙星一種，而且也只能通過飲水治療豬呼吸道和胃腸道感染，敗血癥和小牛呼吸道和胃腸道感染，連飲3～5 d。

近年來通過對第三代、四代頭孢菌素的風險評估，認為因為大多數產ESBL和AmpC的菌株往往也攜帶有對其他常用獸藥的耐藥性，同時仿制藥的使用是ESBL/AmpC產生的風險因素。歐盟認為，停止使用具有頭孢菌素活性的第3代和第4代頭孢菌素，或限制其使用(僅限于某些特殊情況)是一種高效的控制措施。如EMA CVMP(2012)[16]的一項評估報告認為，牛大腸桿菌對頭孢類藥物耐藥水平增加，需要加大劑量才能控制病情，利小于弊，因此不允許將第三代頭孢類注射劑用于治療牛呼吸道疾病。近年來歐盟各國有將口服制劑轉變為長效注射劑的趨勢。

2.3 對飼料中添加抗球蟲藥的管理規定 抗球蟲劑和組織滴蟲抑制劑作飼料添加劑是否退出的決策是在作出科學合理的評估，充分地考慮利弊平衡關系后作出的。(EC)1831/2003號[1]法規提到，“在對關于2012年12月31日前逐步停止抗球蟲劑和組織滴蟲抑制劑作飼料添加劑使用的決定進行評議后，歐盟委員會將在2008年 1月 1日前向歐洲議會和歐盟理事會提交一份關于這些物質作飼料添加劑使用以及可利用的替代物的報告，必要時，附上立法的建議。”隨后歐盟委員會分析了現有的可以預防和控制球蟲病的替代品如草藥、處方獸藥、疫苗等。疫苗具有物種特異性，并不適用于所有動物。歐盟有限的獸藥只能用于治療目的，其用于預防目的可能會產生耐藥性，并可能降低其療效。由于疾病的普遍存在及其持久性，使得抗球蟲藥更適合用于預防疾病，而不是治療。上述替代方案目前不能提供與使用球蟲抑制劑作為飼料添加劑相同的優點。因此，目前使用球蟲抑制劑作為控制現代家禽生產中球蟲病的預防措施至關重要，這種做法通過預防所有農場存在的疾病對保護動物健康和動物福利起到重要作用。歐洲目前情況下如果不使用抗球蟲藥，經濟上會受到嚴重影響，還會影響歐盟消費者獲得按照歐盟高安全和福利標準生產的家禽，火雞和兔肉等動物性食品。最后，歐盟委員會在COM(2008)233 final文件[17]中指出，第1831/2003號法規建立的監管框架仍然有效，目前的管理體系跟當前狀況相適應，因為它為消費者提供了高度的安全性，并充分保護了動物的健康、福利和環境。也即保持現狀，不撤銷飼料中添加抗球蟲藥。

歐盟不僅沒有限制抗球蟲藥用于飼料，在最近幾年還批準了一些抗球蟲藥的新用途。歐盟2011年批準芬苯達唑在飲水中添加，用于雞治療蛔蟲病和雞異刺線蟲，1 mg/kg bw，連用五天(EMA/834845/2011 and EMEA/V/C/002008)[18]。2015年8月20日，歐盟發布委員會實施條例(EU)2015/1417[19]，批準地克珠利作為飼料添加劑用于兔育肥與繁殖。

3 結 語

“預防勝于治療”的觀點仍然是歐盟減少抗菌藥使用相關法規中最重要的理念之一。目前飼料藥物添加劑用作預防和防治動物疾病這一策略在歐盟廣泛采納，特別是在牛和豬腸道和呼吸道疾病中常用。事實上，歐盟獸醫擔心在養殖業全面禁止或限制某些獸用抗菌藥的使用而只在人醫使用會帶來嚴重的后果，因為如果所有的抗菌藥均被禁用或限制使用后，會限制治療藥物的選擇。其后果是選用了不合適的抗菌藥物，例如當窄譜藥物效果更好的時候，卻選擇了廣譜抗菌藥，就與當初負責任地使用抗菌藥的目的背道而馳。因此，建議在沒有其他替代品可用時，獸用抗菌藥在完成藥敏試驗后可以開處方在飼料或飲水中使用。