瓜蔞皮顆粒劑治療PCI術后再狹窄軟斑塊的療效觀察

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是臨床常見病，是一種嚴重危害人類健康的致死性疾病。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠狀動脈阻塞性病變的重要方法，然而PCI仍有兩個無法回避的難題，即術后再狹窄(re-stenosis，RS)和急性血管閉塞。隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的誕生，使再狹窄的發生率明顯降低[1]，但仍未能使術后再狹窄得到徹底解決。冠狀動脈造影自從支架植入術誕生以來就是指導DES置入的標準方式，但因受到投射角度及二維平面判斷等因素的限制，使得對冠狀動脈病變狹窄的程度、斑塊性狀等方面的評估不準確[2]。血管內超聲波法(intravascular ultrasound，IVUS)是一種近幾年新發展起來的介入技術，2014年歐洲心肌血運重建指南給予IVUS指導的DES置入術Ⅱa類推薦[3]，不僅可以反映血管腔內的變化，也能反映斑塊的性狀及冠狀動脈血管橫斷面結構等[4]，IVUS根據病變回聲的特征，將其分為軟斑塊、鈣化斑塊和纖維斑塊。PCI術后再狹窄的病人中約73%為軟斑塊病人[5]，有研究指出痰濁與軟斑塊具有相關性，軟斑塊多見于痰濁體質病人[6]。中藥瓜蔞皮為治療胸痹(痰濁中阻)常用藥物，本研究選取行PCI手術且中醫診斷為胸痹心痛(痰濁中阻)病人84例，觀察瓜蔞皮顆粒劑對冠狀動脈軟斑塊PCI術后再狹窄的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月—2015年5月我院確診為軟斑塊的穩定型冠心病，且中醫診斷為胸痹心痛(痰濁中阻)行PCI手術病人84例，均為藥物洗脫支架。根據隨機數字表法分為試驗組與對照組。試驗組42例，男28例，女14例；年齡42～70(60.5±2.5)歲；體質指數(24.47±2.71)kg/m2；支架長度(19.4±1.1)mm；支架直徑(3.2±0.5)mm；合并高血壓18例，糖尿病7例，高血脂38例。對照組42例，男26例，女16例；年齡43～71(60.1±3.1)歲；體質指數(24.09±2.47)kg/m2；支架長度(19.6±0.9)mm；支架直徑(3.3±0.3)mm；合并高血壓17例，糖尿病9例，高血脂39例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 穩定型冠心病：左冠狀動脈主干狹窄≥50%，或1支/多支主要冠狀動脈狹窄≥70%導致的由運動或應激引起的胸部癥狀。胸痹的痰濁閉阻型：以心胸窒悶、肢體沉重、舌苔濁膩、脈滑為主癥；以氣短喘促、多形體肥胖、脘痞、痰多口黏為次癥。

1.3 納入標準 ①符合穩定型冠心病經IVUS檢查證實為軟斑塊；②接受PCI治療，且手術成功；③符合胸痹的痰濁閉阻型辨證標準[7]；④病人對研究內容知情，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 具有重度心律失常及嚴重臟器功能不全的病人；或合并肝、腎、造血系統等疾病及精神疾病的病人；妊娠期、哺乳期女性及過敏體質者。

1.5 方法

1.5.1 儀器選擇及操作過程 血管造影采用飛利浦公司intergris血管造影機，常規消毒穿刺，將造影導管分別送到左、右冠狀動脈開口，將導管放置于冠狀動脈開口處，送入引導導絲至病變血管遠端，再沿著導絲將超聲探頭送至病變血管遠端，慢慢回撤超聲導管進行檢查，通過手動或自動獲得超聲影像，記錄斑塊類型，根據血管內超聲所見結果把支架安放在冠狀動脈血管最窄處，用8～14個大氣壓使支架擴張，擴張后復查血管內超聲檢查，了解支架植入效果，若不滿意則再擴張，直到滿意為止，記錄術后及1年后血管內超聲復查結果。手術完畢撤回導管、導絲、超聲探頭，拔鞘，壓迫止血，安返病房。

1.5.2 治療方法 對照組予常規西藥口服，阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司)0.1 g，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片(法國賽諾菲-安萬特公司)75 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg，每日1次。療程為1年。若病人心絞痛發作時，可予硝酸甘油0.5 mg舌下含服。

試驗組在對照組口服西藥常規治療的基礎上，予中藥制劑瓜蔞皮顆粒劑(廣東一方藥業有限公司)15 g治療，每日3次，溫水沖服，療程為1年。

1.6 觀察指標 統計兩組病人治療1年后冠狀動脈再狹窄情況，IVUS復查提示冠狀動脈支架內狹窄超過50%的發生率、不良反應(如藥物毒性、肝腎功能異常、心律失常、死亡等)發生情況及治療前后血脂水平，并記錄用藥前后中醫證候積分的改善情況，包括心胸窒悶、肢體沉重、氣短喘促、脘痞、痰多口黏、倦怠乏力、納呆便溏、心悸8項，每項0～10分，共80分，分值越低，提示中醫證候改善越明顯。

1.7 中醫證候療效評價標準 中醫癥候療效評價標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]。顯效：胸痹相關的主要癥狀消失，且無再狹窄發生。有效：胸痹相關的主要癥狀減輕，且無再狹窄發生。無效：胸痹相關的主要癥狀無減輕、甚至加重，同時出現冠狀動脈再狹窄。

1.8 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組PCI術后再狹窄發生率比較 試驗組PCI術后再狹窄發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組PCI術后再狹窄發生率比較例(%)

注：χ2=5.77，P<0.05

2.2 兩組血脂水平比較 兩組治療前血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較差異無統計學意義(t=-0.869，P>0.05；t=-0.756，P>0.05；t=-0.871，P>0.05；t=-0.624，P>0.05)。治療后，試驗組TC、TG、LDL-C水平低于對照組(t=-11.027，P<0.05；t=-6.572，P<0.05；t=-12.989，P<0.05)；HDL-C水平高于對照組(t=7.023，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

與試驗組治療后比較，1)P<0.05

2.3 兩組中醫證候療效比較 試驗組中醫證候總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組中醫證候療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=7.07，P<0.01

2.4 兩組不良反應發生情況比較 對照組心絞痛發作8例，心律失常2例；試驗組心絞痛發作2例，心律失常1 例。入組病人未發生其他明顯異常，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

《金匱要略》(漢·張仲景)正式提出胸痹病名，其對癥狀描述也更為明確，如“胸背痛、心痛徹背、背痛徹心、喘息咳唾、短氣不足以息、胸滿、氣塞、不得臥、脅下逆搶心”等論述。并指出“胸痹緩急”，即心痛發作有時和緩，有時急劇發病的特點。清代名醫張志聰則提出：“中焦之氣，蒸津液化其精微……溢于外則皮肉膏肥，余……內則膏肓”。指出正常的脂膏可以濡養五臟六腑、四肢百骸，而過多的脂膏則化為“痰”“疲”“虛”，使脈絡阻滯，氣血運行遲滯，臟腑功能失調。胸痹痰濁證常因為飲食不節、過度飽餐或嗜食肥甘厚味、生冷之品，日久脾胃受損，運化失職，釀濕生痰，上犯心胸，而致胸陽不展，氣機不暢，心脈痹阻，發為胸痹。痰濁為患，損傷正氣，影響血液運行，有形之痰留滯血脈，導致動脈粥樣硬化形成。所以，臨證診療時痰濁型冠心病病人應注意其痰濁的特點，辨證使用祛痰化濁、活血通絡法則能提高療效。

瓜蔞皮具有開胸除痹、祛痰散結之功，是冠心病從痰濁論治中的主藥，《金匱要略》中有瓜蔞薤白白酒湯、瓜蔞薤白半夏湯等重要方劑，主要用于治療痰濁壅塞、胸陽痹阻之胸痹。

冠心病發生的基礎是冠狀動脈粥樣硬化，是冠狀動脈應對損傷而發生修復的結果，即血栓形成、內膜增生及血管重塑。IVUS這項技術是超聲顯像，即將超聲探頭通過導管送入血管管腔內，得到病變血管的橫截面圖像，進而了解血管壁的形態結構及血管病變的性質，直接顯示介入治療時支架貼壁情況，指導支架擴張完全，這些特點都優于冠狀動脈造影[9]，為臨床診斷及治療冠心病提供了可靠的依據。

本研究結果顯示：試驗組PCI術后再狹窄發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，試驗組TC、TG、LDL-C水平低于對照組；HDL-C水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 試驗組中醫證候總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

現代藥理學研究表明：瓜蔞皮提取物中含有能夠擴張離體豚鼠心臟冠狀動脈、增加離體豚鼠心臟冠狀動脈血流量，改善其心肌供血作用成分，并且亦可使其心肌收縮力減弱、心率減慢，從而減低其心肌耗氧[10]，此類作用主要與腺苷、黃酮類化合物有關。瓜蔞皮可以顯著降低大鼠TC，降低胸主動脈細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達量，降低大鼠血漿TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)水平，升高高密度脂蛋白(HDL)水平，從而逆轉血脂含量異常，改善血脂代謝的作用[11]。瓜蔞皮提取物4-羥基-2-甲氧基苯甲酸活性相當于同等劑量的阿司匹林；瓜蔞皮提取物香葉木素-7-0-β-D-葡萄糖苷活性等同于2倍劑量的阿司匹林，具有抗血小板聚集的作用[10]。瓜蔞皮總黃酮通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、降低丙二醛(MDA)而減少血管內皮損傷[12]；瓜蔞皮提取物通過增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，使脂質過氧化反應減少，使前列環素(PGI2)和環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，從而達到抑制血管平滑肌細胞(SMC)增殖的作用[13]。有實驗證實瓜蔞皮注射液可以降低急性心肌梗死再灌注引發的心律失常[14]。

綜上藥理的共同協同作用使得瓜蔞皮顆粒劑能明顯減少支架內最小管腔面積，從而改善PCI術后再狹窄率，進而改善心肌供血。

隨著中醫藥的發展，中醫在治療冠心病方面具有其特殊優勢，已成為當今冠心病研究的新興領域，應用中藥治療冠狀動脈再狹窄將是今后研究的主流方向。