四逆湯聯合穩心顆粒對乳腺癌蒽環類化療引起心臟毒性病人LVEF及BNP、cTnI、TNF-α水平的影響

，，

乳腺癌屬于臨床常見的乳腺疾病之一，其作為常見的惡性腫瘤嚴重威脅著女性健康[1]。化療是其輔助治療手段之一，現階段蒽環類化療藥物依舊是乳腺癌病人常用的化療藥物，關于藥物的安全性也備受關注[2]。蒽環類化療藥物最明顯的反應就是心臟毒性，以至于對病人的治療依從性及預后造成影響。相關研究認為右丙亞胺可以預防蒽環類化療藥物導致的心臟毒性等毒副反應，然而其價格過于昂貴，并且會提高化療藥物引起骨髓抑制的發生率，使其臨床應用受到了一定限制[3-4]。中藥資源豐富，具有高效低毒和價格低廉的優勢，而且乳腺癌化療病人大多是陽虛體質，因此本研究立足于益氣溫陽治法，以60例乳腺癌蒽環類化療引起心臟毒性的病人作為研究對象，選擇四逆湯(炙甘草湯/參芪扶正液)聯合穩心顆粒進行治療，探討其防治作用及對血清B型利鈉肽(BNP)、心肌鈣蛋白I(cTnI)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年1月我院收治的60例乳腺癌蒽環類化療引起心臟毒性的病人，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，各30例。對照組男18例，女12例；年齡42～75(55.67±7.10)歲；TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例；觀察組男17例，女13例；年齡39～74(56.80±8.01)歲；TNM 分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合乳腺癌臨床診斷標準；②擬行含蒽環類藥物方案化療者；③辨證符合陽虛證的病人；④知曉并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 ①急性心肌梗死者；②原有冠心病、心律失常、瓣膜病等心血管病者；③合并急性心肌炎或心包炎者；④化療時使用右丙亞胺等預防心臟毒性的藥物者；⑤伴有嚴重精神系統疾患、書寫障礙或溝通障礙無法順利完成本研究者。

1.4 診斷標準

1.4.1 cTnI cTnI正常值<0.15 ng/mL， 0.15～0.5 ng/mL表明輕度心肌損傷，>0.50ng/mL為嚴重心肌損傷。

1.4.2 臨床心血管癥狀 化療結束后發生藥物導致的心悸、胸悶、胸痛等臨床心血管癥狀，說明存在心臟毒性損害。

1.4.3 陽虛證診斷標準 參考全國中西醫結合虛證與老年病研究專業委員會1986年修訂的《中醫虛證辨證參考標準》，結合病人臨床表現擬定中醫診斷標準。主癥：畏寒肢冷，面目虛浮，舌淡胖苔潤；次癥：夜尿頻多，便溏而尿清，脈沉微遲。具備主癥、次癥，其中第1項為必備，次證1項即可確診。

1.5 方法

1.5.1 對照組 在化療的同時給予穩心顆粒(山東步長制藥股份有限公司，國藥準字Z10950026)治療，開水沖服，每次1袋，每日3次，連續服用 2 個月(1 個療程 )。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上聯合四逆湯(炙甘草湯/參芪扶正液)治療。炙甘草湯組方：熟附子15 g(先煎0.5小時)，干姜6 g，炙甘草6 g。連續服用1周。參芪扶正液(麗珠集團利民制藥廠，國藥準字0Z9099615)靜脈輸注，每次250 mL(1瓶)，每日1次，療程21 d；與化療合用，在化療前3 d開始使用，療程可與化療同步結束。

1.6 評價指標 選擇彩色多普勒超聲心動儀測定兩組治療前后左室射血分數(LVEF)水平。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定BNP和TNF-α水平，試劑盒由北京華英生物技術研究所提供。收集血清樣本，采用雅培公司生產的全自動微粒子化學發光免疫測定儀測定cTnI，敏感度≤0.01 ng/mL。

2 結 果

2.1 兩組LVEF比較 治療前，兩組LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組LVEF水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組LVEF比較(±s) %

與本組治療前比較，1)P<0.05 ；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組cTnI比較 治療前，兩組cTnI水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組cTnI明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組cTnI水平比較(±s) μg/L

與本組治療前比較，1)P<0.05 ；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組BNP、TNF-α水平比較 治療前兩組BNP、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組BNP、TNF-α明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組BNP、TNF-α水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

近年來乳腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢，是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，且發病的年齡趨于年輕化[5]。發病早期臨床癥狀缺乏特異性，一經確診，病情常比較嚴重。為了提高乳腺癌病人生存率與生活質量，臨床上主要采用手術治療[6]。蒽環類化療作為乳腺癌病人普遍使用的化療藥物，其心臟毒性損傷表現多樣，如心律失常、瓣膜功能不全等，導致病人預后較差，限制了化療藥物在臨床的應用。研究發現這種心臟毒性存在一定劑量的累積性，如果超過一定的累積劑量，將會大大提高病人心臟事件的概率[7]。考慮蒽環類藥物引起心臟毒性的原因可能與鈣超載、自由基等氧化應激產物的形成、鐵離子代謝紊亂等存在一定的聯系。

多項研究表明，復方丹參滴丸、參麥注射液、益氣養心湯、四逆湯、黃芪注射液、炙甘草湯等中藥可減輕藥物介導的心臟毒性作用。王巍等[8]研究表明益氣養心湯能夠改善病人癥狀，延緩不良反應出現時間，提高病人的生存質量。張明星[9]研究表明四逆湯可以有效改善蒽環類藥物所引起的臨床心血管癥狀以及陽虛證候。本研究結果顯示，治療前兩組LVEF、BNP、cTnI、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組LVEF、cTnI高于對照組，BNP、TNF-α低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。穩心顆粒屬于中成藥物，其藥物成分包括黨參、黃精、甘松、三七、琥珀，其中黨參是我國傳統補益藥，具有補中益氣、養血、生津等功效，能夠調節自由基平衡，減輕化療的心臟毒性[10-11]；黃精具有益氣養陰、瀉火泄熱、潤肺生津及補脾等功效；三七味苦回甜，性微寒，具有消腫定痛、補氣養陰、清熱生津等功效[12]；琥珀具有鎮靜安神、養心、醒腦等功效；甘松味甘，性溫，有良好的抗心律失常的作用，具有理氣止痛、開郁醒脾等功效[13-14]。諸藥合用，共奏益氣養陰、活血化瘀等功效，提高心功能。四逆湯是出自《傷寒論》，主治心腎陽衰寒厥證，方中附子能有效預防心律失常，具有補火助陽，散寒止痛的功效，干姜亦性熱，與附子相須為用溫陽守中。炙甘草為佐使，與附子、干姜同行可以益氣補中，對抗心臟毒副作用[15]。四逆湯和穩心顆粒聯合應用可達到優勢互補，改善陽虛證候。

綜上所述，四逆湯聯合穩心顆粒治療乳腺癌蒽環類化療引起的心臟毒性效果顯著，可能與其提高血清cTnI、下調BNP和TNF-α水平有關。