穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏療效的Meta分析和試驗序貫分析

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高血壓病是指以體循環(huán)動脈血壓增高為主要特征的臨床綜合征，長期處于此狀態(tài)可導(dǎo)致左室肥厚，從而影響收縮舒張功能，甚至導(dǎo)致心力衰竭等高血壓心臟病[1]。高血壓心臟病病人常并發(fā)心律失常，其中以室性早搏最為常見，不僅影響病人的生活質(zhì)量，還可能出現(xiàn)各種心血管事件威脅病人生命，故選擇適宜的治療顯得特別重要[2]。在藥物治療中，β受體阻滯劑應(yīng)用廣泛[3]。近年來，穩(wěn)心顆粒治療高血壓心臟病合并室性早搏成為熱點，穩(wěn)心顆粒由琥珀、黨參、黃精和甘松等藥物組成，具有寧心定悸、益氣養(yǎng)血的功效[4]。臨床上治療高血壓心臟病合并室性早搏，單用穩(wěn)心顆粒或者美托洛爾都具有一定的局限性。因此，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏成為新的研究方向。本研究旨在為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏提供循證依據(jù)，并通過試驗序貫分析(trial sequential analysis，TSA)的方法[5]，估算Meta分析得到可靠結(jié)果時所需要達到的樣本量，客觀探討穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾對高血壓心臟病合并室性早搏治療的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 原始研究必須明確指出受試對象為高血壓心臟病合并室性早搏的病人，且有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾或聯(lián)合有針對高血壓心臟病合并室性早搏的常規(guī)治療。

1.1.3 對照措施 單純使用美托洛爾或聯(lián)合有針對高血壓心臟病合并室性早搏的常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率：治療療效分為顯效、有效、無效，顯效與有效之和為總有效。顯效：臨床癥狀消失，室性早搏次數(shù)減少90%以上；有效：癥狀明顯改善，室性早搏次數(shù)減少50%以上；無效：癥狀無改善，甚至進一步加重。②不良反應(yīng)。③早搏次數(shù)。④心率。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻；②綜述、會議信件和動物實驗等；③重復(fù)的文獻；④無對照組的臨床研究；⑤資料數(shù)據(jù)不全的文獻；⑤療程不明的文獻。

1.3 檢索方法 電子檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時限為自建庫至2017年10月15日。為補充文獻，必要時手動輸入納入研究中的參考文獻。中文檢索詞為穩(wěn)心顆粒、美托洛爾、高血壓、室性早搏、室性期前收縮。英文檢索詞為Randomized controlled trial；Wenxin Granule；Wenxin Keli；Metoprolol；hypertension；hypertensive；premature ventricular contraction。以CNKI為例，具體檢索策略如下：

#1 穩(wěn)心顆粒

#2 美托洛爾

#3 高血壓

#4 室性早搏

#5 室性期前收縮

計算網(wǎng)格的合理設(shè)計和高質(zhì)量生成是完成CFD計算的前提條件. 即使在CFD高度發(fā)展的國家, 網(wǎng)格的設(shè)計、生成仍占整個CFD計算的60%～80%[7]. 本文采用了流行的商業(yè)軟件GRIDGEN畫了流場計算網(wǎng)格, 見圖2, 本文計算的導(dǎo)彈為軸對稱體, 數(shù)據(jù)已無量綱化, OX為對稱軸, OB為彈體頭部, MN為流場激波, 計算區(qū)域OBAJ主要包括頭部, OB上均布89個節(jié)點, OJ上分布39個節(jié)點, 流場網(wǎng)格在靠近壁面處適當(dāng)加密, 使其達到10-5量級, 這樣設(shè)置可以使網(wǎng)格Reynolds數(shù)不會太大, 以防不能正確捕捉邊界層; 也不會太小, 避免引起靠近壁面處的參數(shù)振動[8-11].

#6 #4 OR #5

#7 #1 AND #2 AND #3 AND #6

1.4 文獻篩選和資料提取 由2名研究者分別獨立進行文獻的篩查，包括瀏覽題目和摘要后進行初步篩查、全文閱讀和確定納入。納入資料后相互交叉核對，如遇分歧，由第3方參與判斷。資料提取內(nèi)容：①文獻的基本信息，包括題目、年份、第一作者、療程等；②納入對象的基本特征；③兩組的干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)；⑤評估文獻質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

1.5 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。評價納入文獻的隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報告研究結(jié)果等，每項結(jié)果分為不清楚、低風(fēng)險和高風(fēng)險。由2位評價者獨立進行方法學(xué)質(zhì)量評價，遇分歧時由第3方介入討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對納入研究進行Meta分析，用TSAv 0.9軟件進行試驗序貫分析。采用χ2檢驗分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)和臨床同質(zhì)性時(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；如出現(xiàn)異質(zhì)性，分析其可能來源，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進行亞組分析和敏感性分析，當(dāng)2個研究間差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，可采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用Stata 14.0進行Egger檢驗檢測發(fā)表偏倚，如存在發(fā)表偏倚則進一步運用剪補法評估偏倚對結(jié)果的影響。對不良反應(yīng)發(fā)生率進行試驗序貫分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻189篇，其中，CNKI 59篇，萬方45篇，VIP 36篇，CBM 41篇，英文文獻8篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻87篇；閱讀題目、摘要后，排除30篇專家經(jīng)驗和動物實驗；對剩余文獻，獲取全文進一步篩選，進一步排除無對照組文獻12篇，干預(yù)措施不符合要求14篇，療程不明的文獻8篇；最終納入符合要求的文獻38篇。納入的38篇文獻均為中文文獻。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征 各納入研究的文獻特征見表 1。共納入3 301例受試對象，其中試驗組1 655例，對照組1 646例。最小樣本量20例，最大樣本量100例。

表1 納入研究的一般特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價 共納入38篇文獻，在隨機方法選擇上，僅有4篇[13，17-18，25]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，其余均未說明具體隨機方法，也未提及分配隱藏以保證隨機的嚴(yán)格執(zhí)行。在對研究者以及受試者的盲法設(shè)計上，只有1篇[15]提及雙盲法，其余研究均未提及盲法。只有1篇文獻[37]報道了脫落、失訪病例。納入研究的具體質(zhì)量評價詳見圖 2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入的26項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.99，I2=0%，表明納入的研究不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果：RR=1.28，95%CI[1.23，1.34]，Z=11.87，P<0.000 01，表明兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖3。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的28項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.88，I2=0%，表明納入的研究不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果：RR=0.67，95%CI[0.51，0.88]，Z=2.90，P=0.004。表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖4。

2.4.3 早搏次數(shù) 納入的6項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.000 01，I2=94%，表明納入研究存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果：MD=-6.09，95%CI[-6.81，-5.36]，Z=16.46，P<0.000 01。表明兩組早搏次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖5。

2.4.4 心率 納入的6項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.000 1，I2=96%，表明納入的研究存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果：MD=-5.60，95%CI[-8.12，-3.07]，Z=4.34，P<0.000 1，表明兩組心率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖6。

2.5 亞組分析 以穩(wěn)心顆粒劑量和療程2個特征進行亞組分析。經(jīng)分組后結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒的劑量和療程均不是導(dǎo)致早搏次數(shù)的異質(zhì)性來源，而對于心率，進行療程分組后異質(zhì)性降低，考慮療程可能是導(dǎo)致心率的異質(zhì)性來源。詳見表2。

表2 亞組分析結(jié)果

2.6 敏感性分析 在總有效率、不良反應(yīng)、早搏次數(shù)和心率的Meta分析中，經(jīng)過逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，結(jié)果較可靠。

2.7 發(fā)表偏移 采用Stata 14.0軟件進行Egger檢驗，對總有效率和不良反應(yīng)進行發(fā)表偏倚檢驗。結(jié)果顯示，總有效率方面P=0.001<0.05(見圖7)，說明存在發(fā)表偏倚。進一步運用剪補法進行發(fā)表偏倚對結(jié)果穩(wěn)定性的判斷，運用剪補法進行結(jié)果修正得到合并RR值為1.232，95%CI(1.188～1.277)，P=0.607，與修正前的效應(yīng)值無明顯差異，提示有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，可能存在的發(fā)表偏倚并未對結(jié)果產(chǎn)生影響。不良反應(yīng)方面P=0.607>0.05 (見圖8)，說明不良反應(yīng)方面不存在發(fā)表偏倚。

2.8 試驗序貫分析 設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值(required information size，RIS)，根據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)置相對危險度減少率和對照組事件發(fā)生率，對無異質(zhì)性的研究進行試驗序貫分析。

2.8.1 總有效率的TSA分析 兩組總有效率的TSA分析結(jié)果如圖9 所示，累積Z值在納入第2個研究[8]后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然在納入第2個研究時未達到 RIS(158)但不需更多試驗證明，提前得到肯定結(jié)論，之后納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值且達到RIS，進一步肯定了結(jié)論。

2.8.2 不良反應(yīng)的TSA分析 兩組總有效率的TSA結(jié)果如圖10所示，累積Z值在納入第22個研究[20]后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然在納入第22個研究時未達到 RIS(2 818)但不需更多試驗證明，提前得到肯定結(jié)論。

3 討 論

按我國目前人口結(jié)構(gòu)和數(shù)量推算，我國目前約有2億高血壓病人，且發(fā)病率在逐年增長[43]，長期處于高血壓狀態(tài)可導(dǎo)致左室肥厚，從而影響心臟收縮舒張功能，甚至導(dǎo)致心力衰竭等高血壓心臟病，高血壓心臟病病人常并發(fā)室性早搏。因此，現(xiàn)代醫(yī)療對高血壓合并室性早搏的防治面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

本Meta分析結(jié)果顯示：穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏能顯著提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善早搏和心率增快等癥狀。以穩(wěn)心顆粒劑量和療程2個特征進行亞組分析，結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒的劑量和療程均不是導(dǎo)致早搏次數(shù)的異質(zhì)性來源，而對于心率，進行療程分組后異質(zhì)性降低，考慮療程可能是導(dǎo)致心率的異質(zhì)性來源。另外，對納入研究采用Egger法分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示總有效率方面存在發(fā)表偏倚，而運用剪補法進行發(fā)表偏倚對結(jié)果穩(wěn)定性的判斷，結(jié)果提示存在的發(fā)表偏倚并未對結(jié)果產(chǎn)生影響。不良反應(yīng)方面不存在發(fā)表偏倚。試驗序貫分析進一步說明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏總有效率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)確切。

本研究的局限性：①納入評價的文獻質(zhì)量大多數(shù)較低，只有1項研究提及雙盲法，其余研究均未提及盲法。在隨機方法選擇上，部分雖提及隨機分配，但具體方法未知。②缺乏遠期的隨訪。高血壓心臟病合并室性早搏，只有1篇[37]文獻報道了隨訪脫落情況。③文獻納入樣本量不足，均未對樣本量進行估算。④觀察周期多數(shù)較短。無法對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾在高血壓心臟病合并室性早搏干預(yù)中的再住院率、死亡率等情況進行預(yù)后指標(biāo)觀察。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏能顯著提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善早搏和心率增快等癥狀。