心肌梗死后心室重構的機制及中醫藥防治進展

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急性心肌梗死是在冠狀動脈或其分支發生病變導致管腔嚴重狹窄的基礎上，由于某些誘因使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集形成血栓，突然阻塞冠狀動脈管腔，導致心肌組織持續缺血缺氧造成局部心肌細胞變性、凋亡、壞死[1]。急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術及后續規范的藥物治療可恢復冠狀動脈血流，減少心室重構及增加心肌細胞存活數量[2]，然而2010年數據提示急性心肌梗死1年后因心力衰竭導致的死亡率在45.5%，與2007年相比有所上升[3]。

心肌梗死后心室重構及心臟功能減退的進程是復雜的，心室重構以心室擴張及左室功能減退為特征[4]，表現為心肌細胞肥大、死亡，間質纖維化、心肌肥厚等，是多種因素作用產生的變化，其發生機制包括炎癥反應、細胞因子生成、蛋白酶誘導的細胞外基質降解等[5]。近年來心臟核磁檢查被廣泛應用于急性心肌梗死后心臟功能的評估，有研究指出心肌梗死1周后梗死區和邊緣區組織重構最為迅速且明顯，4周后病理重構達到高峰，8周后心室重構基本穩定[6]，但也有研究指出心室重構在心肌梗死之后及其數年時間里，仍處于活躍狀態[7]。心室重構是心肌梗死發展為心力衰竭的重要病理生理過程，并貫穿于整個病程的始終，成為影響急性心肌梗死近遠期預后的主要原因[8-9]。盡管使用了血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻斷劑等甚至多種藥物聯用，慢性心力衰竭的住院率和死亡率仍持續升高，5年死亡率髙達50%[10]。目前對心肌梗死后心室重構的研究主要集中于炎癥反應、心肌纖維化、心肌細胞自噬和凋亡以及血管再生等方面，而當務之急是深入探索抑制心肌梗死后心室重構的有效藥物。

1 機制研究

1.1 炎癥反應 目前認為炎癥反應是心肌梗死后心室重構的重要環節[11]。冠狀動脈梗死后，受損壞死的心肌細胞立即釋放活性氧或蛋白酶，啟動先天性免疫反應，通過Toll受體激活核因子-B(nuclear factor kappa B，NF-κB)等相關信號通路。先天性免疫機制激活后，多種趨化因子趨于高水平，引起炎癥細胞的招募及浸潤，同時炎癥因子上調，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin)等，通過激活補體、刺激DNA翻譯轉錄及蛋白質合成等作用，來完成心肌梗死區的修復；另一方面，炎癥因子過度表達，持續的炎癥反應對心肌細胞及細胞間質過度地破壞，引起梗死心肌擴張、心肌纖維化[12]。

糖皮質激素具有很強的抗炎效果，糖皮質激素治療后使瘢痕組織變薄，愈合延遲，室壁瘤形成，使心臟破裂風險提高[13]，因此，考慮到其治療效果的不確定性以及心肌水腫、肥大的副作用，其對急性心肌梗死的治療并不被推薦[14]。也有研究探討秋水仙素對心肌梗死后心室重構的影響，發現秋水仙素可以通過抑制中性粒細胞趨化、炎癥因子釋放等發揮抗炎作用，然而其治療并沒有減少梗死區域大小。此外，也有人觀察C1酯酶抑制劑治療心肌梗死的效果，其作用機制為阻斷補體系統的經典通路，然而高劑量的C1酯酶抑制劑并無保護作用，甚至對血栓溶解起到抑制作用[15]。

1.2 心肌纖維化 心肌梗死早期細胞外基質合成及沉積能夠加強局部收縮力，形成瘢痕組織而防止心臟破裂，而后期過度沉積則會引起心肌纖維化[16]。目前認為心肌纖維化是膠原蛋白合成和降解不平衡造成的[17]，心臟纖維化分為兩種類型[18]：反應性和修復性，反應性被認為是保留心臟輸出量的適應性應答，而過度的纖維化會造成室壁僵硬，造成心臟舒張功能減退，并在心肌細胞間形成屏障而導致收縮功能減退[19]，出現修復性纖維化，形成瘢痕組織，維持心室功能，二者之間的平衡對心臟功能至關重要[20]。細胞外基質包括膠原、糖蛋白、蛋白多糖、胞外基質蛋白等，其中膠原是主要成分，主要由Ⅰ型和Ⅲ型構成，Ⅰ型起支持作用，維持正常運動，Ⅲ型決定了心室內徑及心臟收縮舒張的靈活性[21]。細胞質基質主要由成纖維細胞分泌，心臟成纖維細胞受到各種信號因子，如轉化生長因子-β(TGF-β)、白介素-1(IL-1)、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、內皮素-1(ET-1)等刺激[7]。目前認為與纖維環的形成相關性最強的通路是TGF-β/Smad信號通路。心肌梗死早期大量聚集的血小板是TGF-β的主要來源[22]，之后在AngⅡ刺激下，成纖維細胞和巨噬細胞大量表達TGF-β，TGF-β通過Smads蛋白磷酸化來促進成纖維細胞轉化和增殖及細胞外基質合成[23]，并通過減少細胞外基質分解來促進沉積，導致纖維化。多種酶系、miRNA通過調控TGF-β/Smad信號通路來參與纖維化進程，溶酶體酶Cathepsin家族是調節細胞外基質(ECM)的一大酶系，參與血管ECM降解，促進血管壁細胞死亡，誘導粥樣斑塊內血管新生[24]，其通過調控TGF-β信號轉導，ECM蛋白合成，調節纖維連接蛋白的表達和心肌成纖維細胞分化來參與心肌梗死后愈合過程[25]。此外，基質金屬蛋白酶(MMPs)可以降解膠原蛋白并且能使瘢痕變薄，進而導致室壁瘤形成，梗死區域破裂，使心室擴張及非梗死區重構。研究發現阻斷基質金屬蛋白酶-2(MMPs-2)和基質金屬蛋白酶-9(MMPs-9)可減少心臟破裂的發生和改善心室重構[26]。miRNA是一種小分子非編碼RNA，主要通過轉錄后水平調控基因的表達，miRNA-24通過抑制轉化生長因子-β1(TGF-β1)，來作用于心臟成纖維細胞的增殖、分化、遷移及膠原合成。

雖然心臟纖維化機制研究很多，然而對心臟纖維化的治療效果并不令人滿意。卡維地洛是食品藥品監督管理局(FDA)批準的第一個用于心力衰竭的第三代β阻滯劑，最近的臨床研究表明其不但可減少心力衰竭死亡率，改善預后，并且可以阻止心室重構[27]。有研究觀察到銀杏葉提取物可明顯抑制肝腎肺纖維化，其研究發現銀杏葉提取物通過調節轉化生長因子(TGF)表達，使Ⅰ型和Ⅲ型膠原生成減少，對醛固酮誘導的心臟成纖維細胞增殖和轉化有明顯抑制作用[28]。

1.3 心肌細胞自噬與凋亡 心肌梗死后心室重構的過程還與心肌細胞自噬與凋亡相關。自噬是細胞重要的分解代謝通路，通過降解和回收細胞質中長壽命的蛋白和衰老的細胞器等來維持細胞的存活。研究發現激活心肌細胞自噬能減小心肌梗死過程中梗死心肌的面積。凋亡是細胞死亡的一種形式，是由基因控制的細胞自主有序的死亡。研究報道抑制心肌細胞凋亡能減少心肌梗死過程中心肌細胞的損失，從而改善心肌梗死后心臟功能。所以，適當調控心肌梗死過程中心肌細胞的自噬和凋亡對于心臟功能的維持具有重要意義[29]。目前研究比較多的是腺苷激活蛋白激酶(AMPK)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，LC3、Beclin-1和Arg7是自噬的生物標記，有研究指出注射高遷移率蛋白族1(HMGB1)后梗死邊緣區這些物質濃度升高，AMPK通過抑制mTORC1的下游靶點P70S6K磷酸化來促進自噬[30]。磷脂酰醇3激酶(PI3K)/Akt信號通路是細胞內最重要的生存通路，可調節細胞凋亡過程，能夠明顯抑制細胞凋亡[31]研究發現，PI3K/Akt信號途徑對缺血缺氧誘發的心肌細胞凋亡產生心肌保護作用，PI3K可直接激活Akt發生磷酸化，磷酸化Akt蛋白(p-Akt)能進一步抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶-3(Caspase-3)、Bax等的形成來發揮保護心肌的作用[32]。有研究指出帕瑞昔布可能通過上調p-Akt的表達，抑制心肌細胞凋亡，發揮延緩心室重構的保護作用。此外，miRNA15-24參與調控心肌細胞自噬和凋亡，其可能通過靶向P38α對心肌細胞自噬和凋亡起調控作用[33]。有研究提出哺乳動物不育系20樣激酶1(MST1)可抑制與自噬相關的Beclin-1和Bcl-2的相互作用，而抑瘤素M(OSM)可通過抑制OSM/Oβ/Mst1信號通路來減輕心肌梗死后心室重構和功能減退[34]。Syndecan-4(synd4)是細胞膜表面的一種糖蛋白受體[35]，在心肌梗死后會一過性大量表達。其在促進內皮細胞活化和組織血管新生，抑制炎性細胞浸潤和組織纖維化，促進組織損傷修復方面起著非常重要的作用[36]。

1.4 血管再生 血管再生在心肌梗死后可促進缺血心肌再灌注[37]，近年來血管再生的研究也在逐步深入。有研究發現敲除miRNA-375后丙酮酸脫氫酶激酶(PDK1)表達增加，Akt磷酸化增加，抑制了炎癥應答和心肌細胞死亡，提高左室功能及血管再生。中介素1-53(IMD1-53)通過激活AMPK來增強血管新生，IMD1-53治療可使梗死區域毛細血管數量增多，進而減弱心室重構[38]。而對干細胞的研究發現間充質干細胞可通過3個方面減輕心室重構[39]：①促進血管再生；②減少心臟纖維化；③保存心肌收縮功能。間充質干細胞可分泌細胞外囊泡，作用于miR-210-Efna3通路來促進血管再生，進而增加心臟動靜脈的數量和密度[40]。但也有研究得出相反結論，1項隨訪長達52周的臨床研究發現，心肌中注射間充質干細胞后左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末容積(LVESV)減少，心臟功能減退[41]，因此，干細胞對抑制心室重構的作用還需要更多的研究來探索注射的劑量及方式等。

2 中醫藥防治研究

雖然對于急性心肌梗死治療上有介入治療、再血管化、藥物治療、康復治療等[42]，但治療效果不盡如人意，而傳統中藥對心血管疾病的防治效果逐漸顯現，其對心臟疾病的作用機制也引起了重視。中醫沒有心肌梗死、心室重構病名，有關心肌梗死的論述見于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”“心痛”等范疇。漢代張仲景在《金匱要略》中提出“陽微陰弦”，認為胸痹發病關鍵為上焦陽氣不足，陰寒內盛，并創立了栝蔞薤白白酒湯、栝蔞薤白半夏湯、枳實薤白桂枝湯、烏頭赤石脂丸等方，溫通散寒，宣痹止痛。唐代孫思邈在《千金要方》《千金翼方》中運用針刺、艾灸等方法治療心痛，并且用藥時在前人溫通的基礎上，增加辛香通散的細辛、花椒、木香、草豆蔻等藥物[43]。明清時期醫家將心痛與胃脘痛進行了明確區分，并且提出運用桃仁、紅花等活血化瘀藥的治療方法，其中《醫林改錯》中的血府逐瘀湯至今在臨床上仍沿用不衰[44]。

將經典古籍和現代藥理等學科結合起來，有研究發現丹參多酚B能夠抑制Bax的表達，裂解半胱天冬酶-9(Caspase-9)及多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)，同時促進Bcl-2、微管相關蛋白輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)、Beclin1和血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達，促進心肌細胞自噬和血管再生，抑制凋亡，發揮心臟保護功能。苓桂術甘湯可顯著改善模型大鼠心肌組織病理學改變，抑制模型大鼠心肌組織核因子κBp65(NF-κBp65)、磷酸化NF-κB抑制蛋白α(p-IκBα)蛋白表達，上調KK-β、核因子κB抑制蛋白α(IκB-α)的蛋白表達，降低大鼠血清TNF-α、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的含量。進一步驗證了苓桂術甘湯改善心肌梗死后心肌損傷的作用[45]。研究發現，姜黃素可調節促炎與抗炎細胞因子的表達、抑制NF-κB信號通路活化、清除氧自由基以及抑制細胞凋亡等。姜黃素可調節不同類型膠原蛋白的表達，減少心肌梗死后纖維化面積[46]。丹皮酚和三七總皂苷二者均有抑制心肌纖維化，改善心室重構，保護心血管的作用，且二者聯用可協同抑制TGF-β/Smad信號通路，進而改善心室重構[47]。 心復力口服液通過抑制TGF-β通路，使Smad3、Smad2蛋白減少，Smad7蛋白增加，來抑制心室重構和心臟纖維化[48]。木犀草素是多酚復合物，可在多種蔬菜、水果、中草藥中提取，有研究報道其可通過抑制MST1來激活心肌細胞自噬及提高線粒體合成，抑制細胞凋亡來減輕心肌梗死后心臟功能減退[49]。

綜上所述，中醫學具有獨特的理論體系，在對心血管疾病治療過程中，形成了益氣活血、通竅活血、芳香溫通等治法，并且“活血化瘀”這一治法貫穿始終。現代西藥抑制心肌梗死后心室重構有一定的效果，但其不良反應也不可忽視，中藥干預重構的研究歷程不長，但很多動物實驗證實其確能從較多方面影響心室重構的發生與發展。因此，可將現代科學技術與中醫藥理論充分結合，探索中醫藥對心室重構相關分子水平和功能結構的作用，加強心肌梗死后心室重構防治。