冠狀動脈斑塊病變血流動力學及無創評估方法的研究現狀

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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為威脅人類健康的主要疾病之一，其發病機制是多因素的。冠狀動脈造影(CAG)是冠狀動脈狹窄性病變診斷的金標準，血管內超聲(IVUS)、光學相干層析成像(OCT)、冠狀動脈內窺鏡等技術都可以對冠狀動脈狹窄病變進行測定及分析，但這些方法均為有創檢查，且費用昂貴，尚難以推廣及普及。近年來，隨著CT及軟件技術的發展，CT圖像的時間及空間分辨率明顯提高，冠狀動脈CT血管造影(CCTA)的圖像質量有了明顯的提升，輻射劑量明顯減低，心率要求明顯放寬，CCTA以其無創檢查、費用相對低廉、可以在三維空間內對冠狀動脈分叉的幾何學特征進行準確測量及能對病變斑塊進行形態學分析的優勢，已成為評價冠狀動脈解剖結構最主要的無創檢查方法[2]。

有研究顯示，CCTA測得的冠狀動脈解剖結構的狹窄，在靜息狀態下并不能完全反映冠狀動脈及心肌的真實缺血情況，其無法真正指導再血管化的臨床決策[3]。Douglas等[4]研究顯示，與傳統無創冠狀動脈缺血檢測方法相比，CCTA雖然可以減少單純冠狀動脈造影的絕對數量，提高再血管化比率，但其改善臨床預后的效果不明顯。因此，為了克服常規CCTA的缺點(如低特異性及低陽性預測，尤其是在小血管、圖像質量差或鈣分數高的病人中)，已經開發出更復雜的CCTA分析方法，即冠狀動脈功能學無創評估，其包括計算流體動力學(computational fluid dynamics，CFD)和CT技術結合的計算機流體力學參數分析、CT心肌灌注、CT無創計算冠狀動脈血流儲備分數(FFR)等方法。將這些新的CT方法與常規CCTA相結合，在檢測心肌缺血方面具有很好的診斷性能[5]?，F主要對計算機流體力學與冠狀動脈粥樣硬化的形成及進展關系及研究現狀進行詳細描述，并對CT心肌灌注顯像(CFMPI)及FFR進行簡單介紹。

1 冠狀動脈斑塊病變的血流動力學研究現狀

1.1 概述 雖然整個冠狀動脈樹都暴露在系統危險因素(如高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙等)致動脈粥樣硬化的環境下，但是動脈粥樣硬化狹窄卻只發生在一些特殊的部位，如血管彎曲及分叉、分支部位，這顯示了動脈粥樣硬化的局灶性[6]。Warboys等[7]研究指出這種分布規律與動脈局部血流動力學特點密切相關，在斑塊病變好發區血管形狀急劇改變，血液由層流變為湍流，產生了異常的血流剪切應力(低剪切應力和振蕩剪切應力等)。在人體內，血管內皮細胞(endothelial cell，EC)直接暴露于血流環境中，且EC是血流刺激的信號轉導界面。血流在血管系統上施加的生物力作用并影響血管生理功能，尤其是血管內膜，血管內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化發展的起始步驟。血管內皮細胞上的這些血流動力學包括血液流動產生的內皮剪切應力(endothelial shear stress，ESS)和血壓產生的周向應力以及血壓與周圍組織產生的縱向張應力，其中ESS在動脈粥樣硬化的局部定位中起最基本的作用[8]。ESS是血液和動脈血管內膜面之間摩擦時產生的切線方向的應力，以單位面積下受力大小來表示。ESS和血液黏度及血管壁上血流速度的空間差呈正相關[9]。過去，對ESS的測量一直是個難題，主要是通過冠狀動脈造影、腔內超聲及光學相關斷層掃描等有創方式測量?，F在，可以從CCTA圖像使用CFD技術重建整個冠狀動脈樹結構，并且可以非侵入地評估ESS。

多項病理生理學研究顯示，血液層流狀態下具有生理水平的ESS(15～30 dyne/cm2)對內皮具有保護作用，并且具有抗動脈粥樣硬化作用；然而，在低ESS(10～12 dyne/cm2)的非層流狀態下，會激活單核細胞和血小板，促進EC凋亡和更新，以產生動脈粥樣硬化環境，并形成粥樣硬化斑塊[10-11]。ESS不僅可以影響動脈粥樣硬化的發生，而且還可以直接改變斑塊組成，增加斑塊的易損性[12]。在狹窄易損斑塊部位，高ESS會加劇斑塊的不穩定性，促進斑塊的破裂[13]。

1.2 ESS與動脈粥樣硬化的關系

1.2.1 ESS與動脈粥樣硬化形成的關系 血管腔內側由單層EC排列組成，通過釋放血管活性物質(如一氧化氮、內皮素-1和前列環素)及特異性黏附和連接分子的表達，調節白細胞黏附及遷移、物質的傳輸/滲透、血小板聚集和平滑肌功能[14-15]。EC是唯一直接與流動血液接觸的細胞層，ESS通過激活內皮細胞的機械感受器影響血管功能，內皮細胞機械感受器響應ESS傳遞生化信號。EC持續暴露于血流ESS環境中，導致信號網絡的調節和ESS敏感基因的表達。Ohura等[16]檢測ESS下EC的基因表達譜，結果表明約3%的基因表達存在差異，即約有600個基因是ESS反應基因。最終，生理性的ESS增強抗動脈粥樣硬化基因和抗凝基因激活，以實現抗炎、抗凝、抗氧化和抗凋亡反應。多項研究已證實層流狀態下ESS通過多種機制誘導動脈粥樣硬化的保護作用。

多年來，ESS對動脈粥樣硬化的形成存在兩種觀點：①有研究提出在動脈粥樣硬化的局部存在高ESS，剪切力水平約400 dyne/cm2以上[17]。但其后多項研究測得的剪切力基本都<100 dyne/cm2，這種高ESS促進粥樣斑塊形成的假設沒有得到認同。②另一種觀點與之相反，Caro等[18]提出低剪切力假說，在低剪切力區內，血脂易于沉積，血小板易于凝聚，斑塊易于形成，故斑塊應與流動分離、駐點及死區等有關。其后多項研究已證實該觀點，低剪切力易致動脈粥樣斑塊已得到廣泛認可。

剪切力的作用機制目前認為與EC功能、平滑肌細胞基因相關。低剪切力能夠減少內皮保護因子的分泌及促進血管損傷因子分泌，一氧化氮、內皮素、前列環素I2、血管緊張素Ⅱ、精氨酸酶等生物活性分子分泌失衡導致EC損傷，誘導EC功能紊亂[19-20]。此外，低剪切力可以促進EC表面黏附分子的表達，從而增強血小板、單核巨噬細胞、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞等在EC表面黏附[21]。病理生理學研究顯示，在低剪切力區域形成“脂質濃度極化”現象，即血液與血管壁界面處脂質濃度遠高于血管內其余部位的濃度。由于該區域血液流速極低，脂質在血管內壁表面移動非常緩慢，導致脂蛋白粒子與血管壁的接觸機會增加，相互作用時間延長[22]。同時，低剪切力促使血管EC分泌內皮生長因子，使平滑肌細胞產生絲狀分裂的血小板生長因子；且低剪切力上調動脈粥樣硬化相關基因的表達，促進炎癥、凝血、氧化、細胞凋亡、EC增殖以及從收縮表型到合成表型的平滑肌細胞表型的轉化。此外，低剪切力促使EC有絲分裂和凋亡增加，細胞間隙增大。在多方面的協同作用下促進脂蛋白向血管內皮下滲透和沉積，上調趨化因子等促動脈粥樣硬化的細胞因子的表達[23]，從而誘導動脈粥樣硬化病變的形成。

總之，低ESS與動脈粥樣硬化形成的關系已經得到了包括物理模型、動物實驗、基于CT的CFD分析等多方面的證實。

1.2.2 ESS與動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系 動脈粥樣硬化易損斑塊的破裂、血栓形成是導致急性心血管事件的主要原因。多項研究表明，易損斑塊的特征為大的脂質核心、薄的纖維帽、炎性白細胞的積累、膠原含量和平滑肌細胞減少，基質金屬蛋白酶(MMP)和組織蛋白酶活性增加，以及大量新生血管生成[24-25]。易損斑塊在CT上表現為以下特征：①低密度斑塊；②正性重構；③細小斑點狀鈣化；④指環征[26]。

ESS不僅可能影響動脈粥樣硬化的發生，還可能直接改變斑塊成分，從而改變其脆性[12]。1項動物實驗研究顯示，強加在小鼠血管的紊亂ESS模式對其斑塊表型至關重要，即低ESS區的斑塊包含少量的平滑肌細胞和膠原蛋白，大量的巨噬細胞和大的脂質核，其對應人的高風險斑塊[27]。多項研究認為，低ESS與不穩定斑塊密切相關，低ESS不僅能上調平滑肌細胞基質金屬蛋白酶活性，增加組織蛋白酶活性，而且能促進內皮細胞黏附分子和趨化因子的表達，促進炎癥細胞聚集，從而降解細胞外基質，導致易損斑塊的形成[28]。Chatzizisis等[29]研究認為，低ESS有助于間質膠原酶和彈性蛋白酶之間平衡破壞，導致炎性細胞積累，膠原含量降低，薄纖維帽形成。然而，Samady等[30]通過證明暴露于高ESS的節段血管發展出具有更脆弱表型的斑塊，如更大的壞死核心和過度正性重塑，提出高ESS和易損斑塊之間具有因果關系。有大量證據表明高ESS誘導的局部生物學效應會使斑塊帽不穩定并使其成為易于破裂的易損斑塊。在1項研究中發現高ESS與應變隨時間的增加相關，表明高ESS可調節斑塊的組成[31]。有研究通過，以CT為基礎的CFD研究表明暴露于較高ESS區域的冠狀動脈斑塊具有較高的不良斑塊特征(APC)的概率[32]。總之，到底是高ESS還是低ESS導致易損斑塊的形成還沒有形成定論，還需更多臨床資料及動物實驗來證明。

1.2.3 ESS與動脈粥樣硬化斑塊破裂的關系 剪切力與動脈粥樣硬化的關系是相互的，因為斑塊形成導致局部剪切力的改變。在動脈粥樣硬化早期，血管管壁的重塑可以彌補斑塊生長，從而最小化血管腔的變化。由于管腔的幾何形狀決定血流模式，這意味著剪切應力在這期間不會顯著改變。當管壁的重塑被耗盡時，斑塊進一步生長導致血管管腔變窄，并導致剪切力模式顯著改變。斑塊的上游段至最大狹窄點處是高剪切力，而下游段則是低剪切力。有研究顯示粥樣硬化斑塊破裂的部位常發生在管腔最狹窄處的上游，該區域的ESS較高，容易導致易損斑塊產生[33]。1項對33例頸動脈斑塊尸檢的研究顯示，在斑塊的下游區有較多的平滑肌細胞，而斑塊上游區有較多的巨噬細胞，9個破裂斑塊有6個在上游區[34]。病理和尸檢研究結果顯示，斑塊的上游區域是斑塊破裂的主要位置，正好與高ESS區域相吻合。斑塊上游的肩部經歷最高的局部壓力和急劇增加的剪切力，蛋白水解酶和促凋亡蛋白Bax的表達顯著增加；與動脈粥樣硬化斑塊下游(遠端)相比，上游斑塊成分顯示易損斑塊特征，巨噬細胞數量較多，基質金屬蛋白酶9(MMP-9)活性較高，平滑肌細胞減少，新生血管形成和出血率增加[35-36]。大量證據表明高ESS誘導的局部生物學效應會使斑塊的纖維帽不穩定并使其成為易于破裂的易損斑塊。高ESS刺激內皮細胞產生溶解蛋白多糖基質的纖溶酶，從而降低了斑塊纖維帽的穩定性。刺激的內皮細胞還增加一氧化氮的產生并刺激巨噬細胞分泌金屬蛋白酶，促進膠原蛋白和細胞外的基質分解，進而誘發斑塊的破裂[32]?？傊讚p斑塊的影像學發現，可為斑塊破裂的評估預測提供一定的依據。

1.3 軸向斑塊應力(APS)與粥樣硬化斑塊的研究現狀 在各種血流動力學研究中，ESS已被作為影響動脈粥樣硬化斑塊從穩定表型到不穩定表型的起始、進展和轉化的關鍵血流動力學因素[37-38]。然而，ESS的大小明顯小于諸如壓力的血流動力學的其他組分，因此單獨的ESS可能不能直接作為斑塊破裂發生的直接力。在血管內部冠狀動脈流體力學分析中，牽引力(traction force)是作用在血管內表面和斑塊上的所有力的總和。以往常將牽引力分解為垂直血管內表面的正應力，即壓強；和與血管內表面相切的ESS。因為壓強的減少主要發生在血管狹窄部位，Choi等[39]提出了一種新的方法分解牽引力：分為沿血管中心線切線方向的軸向斑塊應力(axial plaque stress，APS)和垂直中心線的應力分量。軸向斑塊應力也就是牽引力在中心線上的投影。在正常血管段，兩種分解方法得到的ESS與APS大小相等，方向一致；而在血管狹窄處，ESS和APS的數值和方向可能都不一致。ESS和APS是兩種完全不同的力，ESS是指作用于血管內皮表面單位面積區域的切向力，而APS是作用于狹窄部位的流體應力的軸向成分力[40]。ESS與APS在力學特征方面差異很大，APS主要表現為對斑塊表面的獨立存在的壓力，而ESS則不是一種獨立壓力，而是與血流和壓力階差密切相關的應力；APS的壓力值遠大于ESS，即使在最狹窄的區域且處于充血狀態下，ESS達到最大值，APS的壓力值仍超過其40倍以上[39]。有研究顯示，APS與病變嚴重程度的關系表現出不同的特點，斑塊上游APS隨著病變嚴重程度的增加而線性增加，而斑塊下游的APS與病變嚴重程度呈凹形。這一結果表明，由于下游壓力下降，嚴重狹窄(指超過60%～70%狹窄)的斑塊下游破裂風險可能更低[39]。這一現象可以解釋為什么在斑塊下游的破裂病例中較少觀察到心肌梗死0級溶栓的原因。APS與病變長度之間呈顯著負相關，這可以解釋短的斑塊和局灶性病變斑塊破裂的發生率高于彌漫性斑塊。楊俊杰等[41]研究顯示，相對于ESS作用局限在血管壁臨近內膜層的狹小區域，APS對斑塊的力學影響更大，對整個斑塊成分都具有力學作用，因此可能在斑塊破裂方面扮演著更重要的角色。最新研究也提示了APS在斑塊破裂過程中的潛在作用，并與病變的幾何形態密切相關?？傊?，關于APS與高APS位置后續斑塊破裂之間的直接縱向因果關系尚無研究，需要進一步研究，以明確APS對評估未來斑塊破裂的風險，并確定冠狀動脈疾病病人的治療策略。

2以CT數據為基礎的CFD

隨著計算機軟件技術的發展，以CT數據為基礎進行CFD模擬并估測血流動力學參數的方法成為研究熱點，其可以準確測量ESS、壁面壓力、血流速度等血流動力學參數[42]。CFD方法已經在許多研究領域得到充分驗證，基于CT的非侵入性的CFD模型在評估整個冠狀動脈的血流動力學方面特別有利，這是侵入性方法無法達到的[43-44]。有研究在冠狀動脈輕中度狹窄病變中分別使用CCTA及冠狀動脈造影數據進行CFD分析并測量ESS，結果顯示基于段的ESS值無明顯差異，因此，從CCTA數據無創性的評估ESS是可行的[45]。基于CCTA的CFD非侵入性血流動力學評估有助于闡明血流動力學力與斑塊的發生進展以及相關的臨床事件之間的機械聯系，并改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險分層，該方法可以擴大CCTA在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人評估和治療中的應用。

以CT數據為基礎的CFD是醫學、工程力學及計算機軟件的結合，其主要使用MIMICS軟件和ANSYS軟件。血流動力學模型無創評估流體力學參數的體系建立方法是首先通過選擇性的分割、提取血管，將血管區域從周圍組織分離開來；然后對3D冠狀動脈模型進行修復與加工，手動查找并修改圖像空洞、邊界以及錯誤分支等，并精確劃定血管邊界和中心線。再進行網格劃分，通過網格劃分這個離散過程，把復雜、連續的計算閾分割為小而規則的離散計算閾；最后進行參數及范圍設置，得到各流體力學參數可視化圖像[42]。

盡管以CT數據為基礎的CFD研究已有很多，但CFD的研究尚有其不足之處，由于考慮簡化模型，往往做出一些與生理狀況不符合的假設，比如將血管壁設定為剛性、血流為層流的牛頓流體，而真實的血管壁具有彈性且在心動周期內變化，真實的血流在斑塊處為湍流、非牛頓流體；CFD的研究大多是在理想狀態下進行，忽略性別、年齡等因素。因此，盡量使研究環境接近真實，這是以后需要努力的方向；同時還需要更多的研究證明流體力學分析結果的真實性。

3 CT-MPI

心肌灌注顯像(MPI)可用于穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人的冠狀動脈血運重建，評估心肌缺血情況，改善預后[46]。CT-MPI的基本原理是缺血的心肌灌注減少導致首過循環期間心肌中對比劑的濃度降低[47]。與其他灌注成像方式類似，靜脈注射血管擴張劑誘發心肌充血。根據靜脈注射對比劑期間CT掃描持續的時間和次數，分為兩種方式：動態MPI和靜態MPI。動態CT-MPI是通過連續掃描獲得造影劑-時間衰減曲線。然后通過數學模型計算心肌血流值，心肌血流量可通過計算心肌增強的上升斜率來估計[48]。靜態MPI是在對比劑達峰值時分別在休息和負荷狀態下掃描，通過在首過階段隨血流而來的對比劑在心肌分布的特點判斷血流灌注情況[49]。理論上，動態掃描可能比靜態掃描更好地檢測心肌缺血，特別是存在中間狹窄和多血管病變的情況下，這是因為動態掃描能夠提供有關心肌血流量的定量信息[48]。但Huber等[50]對動態和靜態方法診斷準確性的直接對比研究表明，單次靜態灌注CT獲得的峰值增強顯示出與動態CT-MPI相當的診斷準確性。 靜態掃描與動態掃描相比具有以下優點，包括較低的輻射劑量，無須高端CT機器，掃描時間更短。隨著雙能CT機器的使用，出現一種新的顯像方式即雙能心肌灌注顯像，雙能CT-MPI中表現出比單能CT更高的性能，特別是通過減少偽影和可視化心肌碘含量分布圖[51]。碘分布圖可用于評估心肌血池，并且可以使用該方法評估心肌缺血。

與CCTA相比，CT-MPI提供了檢測血流動力學顯著狹窄的增量值，特別是提高特異性。1項Meta分析中，CT心肌灌注的敏感性和特異性(88%和80%)顯示出與MR灌注(89%和87%)及正電子發射型計算機斷層顯像(PET)(84%和87%)相當的診斷性能；在血管和病人水平檢測心肌缺血時，優于單光子發射型計算機斷層顯像(SPECT)(74%和79%)[47]。

與MR灌注相比，CT灌注也顯示出相當的診斷性能；與心臟MR相比，動態MPI為評估心肌灌注缺損提供了良好的診斷準確性[52]。多項研究顯示其敏感性和特異性各不相同，因此，進一步的臨床研究是有必要的，以確定CT-MPI的標準，并確保其在不同的臨床情況和CT機器上的有效性。

4 CT血管成像的FFR

FFR為心外膜狹窄冠狀動脈提供給支配區域心肌的最大血流量與同一支冠狀動脈正常時提供給心肌的最大血流量的比值，其簡化定義為心肌充血狀態下狹窄遠端的壓力與狹窄近端壓力比值[53]。FFR具有很多優勢，其已被廣泛應用于侵入性冠狀動脈造影定位缺血性病變，并改善血運重建治療后的病人預后[54-55]，其不足之處是該檢查方式為有創檢查，限制了其實用性。

計算機流體動力學是通過使用數值方法求解數學方程來模擬血流的科學，已被證實在冠狀動脈血流的病人特異性建模中是可行的[56]。計算CT衍生的FFR，應從靜息相CCTA數據中提取三維幾何結構，CT衍生的FFR可以模擬充血的邊界條件，根據模擬血管舒張現象的傳遞函數從各自的靜息狀態值和病人特異性的微血管阻力估計得出[57]。其計算方法為首先使用工作站軟件從提取的冠狀動脈樹中獲得冠狀動脈的中心線；其次，自動繪制冠狀動脈腔的邊界之后，以半自動方式修改線；最后利用心肌質量信息，可以執行CT衍生的FFR的計算。CT血管成像的FFR可以使用超級計算機來計算，通過將CT圖像傳輸到外部站點或現場工作軟件來計算，該軟件未來將用于臨床。最近，在單中心回顧性分析中，使用獨立工作站的CT血管成像FFR的現場計算已經顯示出可接受的診斷精度[58]。CT血管成像FFR是在冠狀動脈CT血管成像基礎上無創的評價冠狀動脈病變，其兼有解剖學和功能學雙重優勢，避免不必要的有創冠狀動脈功能學評估，有助于在有創操作之前決定復雜病變的治療策略[53]。但CT血管成像FFR仍在經驗積累階段，需要更多的研究進行驗證，尚不能廣泛替代傳統FFR測量。

5 展 望

流體動力學因素對冠狀動脈斑塊病變的形成及進展已經有了比較深入的了解，但斑塊病變形成、進展及破裂的機制非常復雜且受多種因素影響，目前尚無對斑塊病變的連續性成像研究，斑塊進展及轉化的直接信息尚沒有提供，需要進一步的研究獲取更多關于流體力學因素介導過程的信息。CT功能學無創評估方法不僅拓寬了CT應用范圍，同時對檢測心肌缺血及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病預后提供更為方便安全的方法，但每種技術尚有其不足之處，需要進一步研究完善及驗證。