丹參川芎嗪注射液聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛療效的Meta分析

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不穩定型心絞痛(UAP)是臨床常見的心絞痛類型[1]，繼發于冠狀動脈阻塞的急性加重。由于不穩定型心絞痛病情復雜[2]，容易誘發急性心肌梗死，對病人生命安全構成較大威脅。常規抗心絞痛的藥物主要有硝酸酯類、亞硝酸酯、β-受體阻斷藥及鈣拮抗劑等[3]，其藥效不是很顯著，而且容易發生藥物不良反應，影響治療效果。我國臨床醫務人員通過融入中西醫結合治療模式，創新治療方法，采用中藥注射液丹參川芎嗪聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛，對改善不穩定型心絞痛癥狀具有顯著效應。丹參川芎嗪注射液是治療心血管疾病的常用中藥注射劑，其主要成分是丹參和鹽酸川芎嗪。中醫學認為丹參具有活血祛瘀，清心除煩之功效，用于胸痹心痛，川芎嗪可增加冠狀動脈血流量，減輕病人心臟負擔。現代藥理學研究顯示，丹參川芎嗪注射液有抗血小板聚集，擴張冠狀動脈，改善微循環的功效，可有效緩解冠心病的胸悶、胸痛等癥狀[4]。曲美他嗪具有降低血管阻力，促進心肌代謝及心肌能量產生的作用[5-6]。為科學評價聯合用藥的療效，為臨床合理用藥提供參考，本研究收集已發表的相關隨機對照試驗(RCTs)并作系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 關于丹參川芎嗪注射液聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的RCTs，療程至少為2周，盲法或隱藏方法不限，納入語種為中文、英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為不穩定型心絞痛，符合中華醫學會心血管病學分會《不穩定心絞痛診斷和治療建議》臨床診斷標準[7]，排除有并發癥者，如嚴重肝腎功能不全、急性心肌梗死、病毒性心肌炎、精神疾病以及相關藥物過敏者。

1.1.3 治療措施 對照組給予常規治療和對癥支持處理，觀察組在對照組的基礎上應用丹參川芎嗪注射液并加服曲美他嗪片。

1.1.4 結局指標 ①治療總有效率=顯效+有效。顯效：經治療后病人心絞痛癥狀及臨床體征基本消失或發作頻率降低80%以上；有效：經治療后病人發作頻率減少50%～80%；無效：病人經治療后未達到上述有效標準甚至加重。②心絞痛每天再發作次數。③心絞痛每次持續時間。④硝酸甘油片用量。

1.1.5 排除標準 ①非RCTs研究，如綜述、病例報告、經驗總結等；②研究資料不完整或錯誤數據的文獻；③重復發表的文獻；④除聯合用藥外還采取其他治療措施的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、PEDro、NTIS、CNKI、WanFang Data、VlP等數據庫，檢索時間為建庫至2017年4月。中文檢索詞包括“丹參川芎嗪注射液”“曲美他嗪”“不穩定型心絞痛”，英文檢索詞為“Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection，trimetazidine，unstable angina pectoris”。手工檢索部分臨床試驗資料，以補充檢索內容。

1.3 資料提取 由兩位評價員根據預先設計好的Excel表格獨立提取文獻資料，以討論方式解決評價員之間的分歧。資料提取包括基線情況、干預措施和療效評價指標等，當上述任何信息不清楚時，請教專家或聯系原始研究作者解決。

1.4 質量評價 兩名評價員按照Cochrane手冊[8]對每項納入的研究進行文獻質量評價。評價要點包括：①隨機序列產生方法； ②是否分配隱蔽； ③研究過程是否采用雙盲；④研究結果是否進行盲法評價；⑤結果數據是否完整；⑥是否避免選擇性結果報告；⑦是否避免造成偏倚風險的其他問題。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，采用I2統計量進行異質性檢驗。P≤0.10或>0.10，選用固定效應模型或隨機效應模型分析計算合并后的綜合效應。合并效應量常采用森林圖表示，觀察效應指標用OR或MD描述，以95%CI表示，以P<0.05為差異有統計學意義。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 以上述關鍵詞從電子數據庫和其他途徑共檢索到231篇文獻，通過限定文題和摘要排除159篇基礎研究、綜述、系統評價和非RCTs。閱讀剩余72篇文獻，排除重復發表的24篇，根據納入和排除標準共納入12項研究[9-20]。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的一般特征和質量評價 本研究共納入12項RCTs[9-20]，包括1 015例病人，其中觀察組509例，對照組506例，兩組基線資料具有可比性。12項研究結局指標包含治療總有效率，10項研究[9-10，12-17，19-20]結局指標包含心絞痛每天發作次數；10項研究[9-10，12-17，19-20]結局指標包含心絞痛持續時間；4項研究[10，12-14]結局指標包括硝酸甘油片用量。各研究一般情況和質量評價詳見表1。12項RCTs研究質量均為B級，其中3項研究[10，14，17]詳細描述了隨機分配方法，其余情況未作描述。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療總有效率 納入的12篇文獻中，有12篇報道了聯合用藥后不穩定型心絞痛病人的治療總有效率[9-20]，因研究間同質性良好(I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，OR=5.01，95%CI(3.37，7.46)，Z=7.91，P<0.000 01，表明聯合用藥治療效果顯著。詳見圖2。漏斗圖結果提示存在發表偏倚，詳見圖3。

表1 納入研究文獻的一般情況和質量評價

注：①為常規西醫治療；②為丹參川芎嗪注射液聯合曲美他嗪

圖2 治療總有效率Meta分析結果

圖3 治療總有效率的漏斗圖

2.3.2 心絞痛每天再發作次數 有10篇文獻報道了不穩定型心絞痛再發作次數[9-10，12-17，19-20]，因各研究間存在異質性(I2=96%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，MD=-1.16，95%CI(-1.45，-0.86)，Z=7.59，P<0.01，表明聯合用藥可有效減少病人心絞痛發作次數。詳見圖4。漏斗圖結果提示發表偏倚存在。詳見圖5。

圖4 心絞痛每天再發作次數Meta分析結果

圖5 心絞痛每天再發作次數的漏斗圖

2.3.3 疼痛發作持續時間 有10篇文獻報道了疼痛發作的持續時間[9-10，12-17，19-20]，因各研究間存在異質性(I2=99%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，MD=-4.52，95%CI(-6.35，-2.68)，Z=4.82，P<0.000 01，表明聯合用藥可縮短疼痛持續時間，減輕病人痛苦。詳見圖6。漏斗圖結果提示有發表偏倚。詳見圖7。

圖6 疼痛發作持續時間Meta分析結果

圖7 疼痛發作持續時間的漏斗圖

2.3.4 硝酸甘油用量 4篇文獻[10，12-14]報道了聯合用藥后硝酸甘油用量，因各研究間存在異質性(I2=70%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，MD=-0.93，95%CI(-1.49，-0.38)，Z=3.30，P=0.001。表明聯合用藥可減少病人硝酸甘油用量。詳見圖8。由于本結局指標文獻較少，未能做漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

圖8 硝酸甘油用量Meta分析結果

3 討 論

不穩定型心絞痛因冠狀動脈粥樣斑塊脫落和冠狀動脈痙攣，引起冠狀動脈狹窄，心肌在短時間內血供急劇減少，造成心肌損傷。常規西藥治療容易出現不良反應，且病人不易耐受。本Meta分析結果顯示，丹參川芎嗪注射液與曲美他嗪聯合用藥不僅可以提高不穩定型心絞痛病人治療的總有效率，還可有效減少心絞痛再發作次數，縮短疼痛時間，減少硝酸甘油的用量。

丹參川芎嗪注射液聯合曲美他嗪可以發揮治療的協同作用，充分發揮藥效，病人無明顯不良反應。隨著中醫藥事業的蓬勃發展，并堅持中西醫并重的方針，為治療心血管病創造了新思維。中西醫結合協同作用在治療疾病、促進康復等方面具備傳統治療方法不可比擬的優勢。

本研究由于納入研究文種和數量的限制，還存在一定的局限性，有待進一步完善。本研究只有4項研究提示聯合用藥可以減少硝酸甘油用量；納入語種均為中文，遠期預后缺乏有力證據；納入研究隨機方法不詳，僅有3篇文獻報道了隨機方法，研究結果存在一定的發表偏倚。從以上研究的局限性來看，今后的研究有必要開展大樣本、正確的隨機方法、多語種的RCTs，為臨床科學、合理用藥提供決策參考。