血漿氧化三甲胺檢測對急性心肌梗死患者心室重構(gòu)及預后的評估價值

袁曉宇，潘閔，楊鵬，陳楚，施偉慧，袁菊萍，黃中偉

(1南通大學附屬醫(yī)院，江蘇南通226001；2蘇州大學附屬第一醫(yī)院；3同濟大學附屬第十人民醫(yī)院)

急性心肌梗死是指心肌由于持久且嚴重的血供不足而引起心肌細胞急性缺血，進一步導致心肌損傷甚至壞死，發(fā)病兇險、病死率高、預后差[1]。早期診斷并評估患者病情嚴重程度，對制訂針對性治療方案，改善患者病情和提高預后有重要意義。肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)及腫瘤壞死因子α等炎癥因子是臨床常用于輔助診斷急性心肌梗死的指標，但靈敏度和特異度較差[2～4]。氧化三甲胺(TMAO)是富含磷脂酰膽堿、膽堿的動物制品經(jīng)腸道吸收后在肝臟內(nèi)代謝的產(chǎn)物。研究顯示[5,6]，TMAO水平升高是預測動脈粥樣硬化的獨立指標，同時與心肌梗死、腦卒中等心血管事件密切相關(guān)。關(guān)于血漿TMAO與急性心肌梗死發(fā)病的關(guān)系，目前相關(guān)報道較少。2017年1月～2018年1月，本研究檢測了103例急性心肌梗死患者血漿TMAO水平，旨在探討血漿TMAO檢測在急性心肌梗死心室重構(gòu)、預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月～2018年1月南通大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的急性心肌梗死患者103例為病例組，男62例、女41例，年齡45～79(58.2±11.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～29(24.9±3.6)kg/m2。梗死類型：NSTEMI 47例，STEMI 56例；梗死部位：前壁和側(cè)壁51例，下壁和后壁52例；冠狀動脈單支病變42例，兩支病變39例，三支及以上病變22例；血流分級：TIMI 0～1級45例，TIMI 2級31例，TIMI 3級27例。納入標準：首次發(fā)病，發(fā)病<24 h；臨床癥狀及心電圖、超聲心動圖、實驗室檢查等確診為急性心肌梗死，并符合2012年全球心肌梗死診斷標準[7]；均行PCI治療；納入研究前未服用可能影響研究結(jié)果的藥物。排除標準：妊娠及哺乳期；肝、腎功能障礙；感染性疾病及自身免疫性疾病；控制不佳的高血壓、糖尿病；伴可能影響本研究結(jié)果的心臟疾病，如心肌病、心臟瓣膜病、主動脈瘤、心力衰竭；惡性腫瘤；其他可能影響本研究結(jié)果的疾病。選取同期體檢健康者60例為對照組，男33例、女27例，年齡35～73(56.9±12.8)歲，BMI 20～28(24.3±3.4)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 血漿TMAO檢測 急性心肌梗死患者于入院時或次日清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL，健康體檢者于體檢當日抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min，留取血漿并將其置于-80 ℃下保存?zhèn)溆谩Ｓ酶咝б合嗌V串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿TMAO，儀器為AB Sciex 5500 QTRAP質(zhì)譜儀(上海博苑生物科技有限公司)，嚴格按說明書操作。

1.3 心室重構(gòu)參數(shù)檢測 患者入院時均接受超聲心動圖檢查，采用GE Vivid7超聲診斷系統(tǒng)(美國GE公司)，M3S探頭，探頭頻率2～4 MHz，記錄心室重構(gòu)參數(shù)，包括左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室后壁舒張末期厚度(PWD)、左心室后壁收縮末期厚度(PWS)、左心室射血分數(shù)(LVEF)，根據(jù)Simpson法計算左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

1.4 不良心血管事件觀察 通過門診或電話的方式隨訪，并記錄急性心肌梗死患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的不良心血管事件，包括惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克、死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿TMAO水平比較 病例組、對照組血漿TMAO水平分別為(6.82±1.37)、(2.25±1.08)μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.2 兩組心室重構(gòu)參數(shù)比較 病例組LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI大于對照組(P均<0.05)，LVEF低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組心室重構(gòu)參數(shù)比較

2.3 血漿TMAO水平與心室重構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性 血漿TMAO水平與LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈正相關(guān)(r分別為0.532、0.463、0.491、0.486、0.569，P均<0.05)，與LVEF呈負相關(guān)(r=-0.519，P<0.05)。

2.4 血漿TMAO對急性心肌梗死患者預后的預測價值 PCI術(shù)后6個月，發(fā)生不良心血管事件17例(16.50%)，惡性心律失常10例、心力衰竭3例、心源性休克3例、死亡1例。TMAO對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)預后判斷的AUC為0.877，95%CI為0.806～0.947，此時TMAO最佳截斷值為5.08 μmol/L，靈敏度、特異度分別為0.76、0.89，準確度為0.85。見圖1。

圖1 TMAO對急性心肌梗死預后判斷的ROC曲線

3 討論

急性心肌梗死臨床典型表現(xiàn)包括持續(xù)性心絞痛、心力衰竭、休克，隨著人們生活方式的改變及生活節(jié)奏的加快，急性心肌梗死發(fā)病率及病死率呈升高趨勢[8]。典型臨床表現(xiàn)、心電圖檢查結(jié)合實驗室心肌酶水平升高是目前臨床診斷急性心肌梗死的常用手段。但研究[9,10]顯示，近25%的患者早期無典型臨床癥狀；心電圖檢查也僅能在患者發(fā)作時才能檢出心肌梗死的特征性ST段改變；cTnI、CK-MB是診斷心肌梗死常見心肌酶指標，在心肌細胞受到損傷時由心肌細胞大量合成并釋放到血清中，實驗室檢測二者升高可輔助診斷急性心肌梗死，但血清中cTnI、CK-MB水平是在心肌梗死后6～8 h才升高，因此可延誤對急性心肌梗死的診治。尋找靈敏度高、特異度好的生化標志物輔助臨床診斷急性心肌梗死已成為研究熱點。

TMAO是三甲胺形成的N-氧化物，具有促進肌肉生長的作用，作為飼料添加劑，目前廣泛用于禽類、魚類等的飼養(yǎng)，人體攝入富含磷脂酰膽堿、膽堿的蛋類、紅肉等動物制品，進入腸道后，在腸道菌群的作用下代謝生成TMA，TMA通過腸道的吸收進入血液循環(huán)，并在肝臟黃素單加氧酶的催化下氧化合成TMAO[11,12]。研究[6,13]證實，腸道通透性改變及微循環(huán)損傷等腸道結(jié)構(gòu)和功能的變化與動脈粥樣硬化有關(guān)，因此推測TMAO可能介導了心血管疾病發(fā)病過程。Wang等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)TMAO水平升高能清除受體分化抗原36(CD36)及清道夫受體A(SRA)的表達而抑制膽固醇轉(zhuǎn)運，造成膽固醇大量堆積在細胞內(nèi)而形成動脈粥樣斑塊，此外，TMAO通過下調(diào)Cyp7a1表達而使膽固醇在細胞內(nèi)堆積并形成泡沫細胞而促使動脈粥樣硬化發(fā)生，因此其推測TMAO是預測冠狀動脈疾病的高危因素。Tang等[15]通過前瞻性隊列研究觀察720例穩(wěn)定型心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)空腹血漿TMAO水平升高可預測患者預后，水平越高，死亡風險越大。張瑗等[16]證實，TMAO可作為評估心力衰竭患者病情嚴重程度的標志物。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血漿TMAO水平高于對照組，說明血漿TMAO可能參與了急性心肌梗死發(fā)病，與研究[17]結(jié)果相似。心室重構(gòu)是指心室出現(xiàn)梗死后，機體在梗死區(qū)域代償性的病變修復過程，主要體現(xiàn)為心室壁增厚、心臟形變能力減弱等，心肌缺血損傷后的心室重構(gòu)是引起患者心力衰竭、休克甚至死亡等不良預后的病理基礎，因此，心室重構(gòu)是反映急性心肌梗死患者病情嚴重程度的重要指標[18,19]。LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVM等增大提示心室重構(gòu)，增大越明顯提示心室重構(gòu)越嚴重，患者病情越嚴重；LVEF則相反，其減少越明顯則表明患者心室重構(gòu)越顯著。本研究中，急性心肌梗死患者LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI均大于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示急性心肌梗死患者心室重構(gòu)明顯，心室重構(gòu)參數(shù)可作為評估急性心肌梗死病情的重要指標。Pearson積矩相關(guān)發(fā)現(xiàn)，患者血漿TMAO與LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈不同程度正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)。急性心肌梗死后血漿TMAO與心室重構(gòu)密切相關(guān)，提示TMAO可作為評估急性心肌梗死患者病情嚴重程度的重要標志物。

本研究患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)，有16.50%的患者發(fā)生不良心血管事件。ROC曲線分析顯示，血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預后預測的AUC為0.877，最佳截斷值為5.08 μmol/L，此時的靈敏度、特異度分別為0.76、0.89，準確度為0.85，提示血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預后有較高的預測價值。但仍要注意的是，TMAO的靈敏度稍差，表明其預測急性心肌梗死患者預后時，應結(jié)合臨床癥狀及其他檢查指標綜合分析。

綜上所述，血漿TMAO可能參與了急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展，且與心室重構(gòu)密切相關(guān)，早期檢測可作為臨床輔助診斷急性心肌梗死病情嚴重程度、評估預后的重要標志物。