淋巴結陰性胃癌患者預后影響因素的研究進展

王永潔，唐潔冰，陶冀

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院消化內科，哈爾濱 150000

胃癌是世界范圍內腫瘤死亡的第三大原因，淋巴結轉移被認為是胃癌預后不良的最重要的因素之一，與腫瘤復發密切相關[1]。淋巴結陰性的胃癌患者因淋巴結特殊的狀態，可導致獨特的生物學特征和預后，盡管有充分的數據證明pN0期的患者預后良好，且通常不需要進行輔助化療，但在臨床工作中，pN0期胃癌患者接受根治術后仍有部分患者死于腫瘤復發[1]。因此，明確淋巴結陰性胃癌患者預后的影響因素，有助于pN0期胃癌術后輔助治療的選擇和隨訪策略的制定，對少數有復發風險的高危患者有極其重要的意義。本文就淋巴結陰性胃癌患者預后的影響因素進行歸納總結。

1 淋巴結陰性胃癌患者預后的流行病學

目前手術是臨床治療胃癌的主要手段，淋巴結陰性胃癌患者術后預后與早期胃癌相似，并且明顯優于淋巴結陽性者。目前文獻報道的淋巴結陰性胃癌患者術后5年生存率為63%～92%[1-3]，同時Dittmar等[4]在相關研究中指出淋巴結陰性胃癌患者術后5年復發率達18.9%。對于進展期胃癌亦開展相關研究，歐洲開展的一項多中心研究指出，行D2淋巴結清掃術的pN0期胃癌患者的5年生存率為86%[5]。意大利的一項研究對行根治術的淋巴結陰性進展期胃癌患者進行5年隨訪后指出，約10%的患者術后出現腫瘤復發[6]。上述研究表明，淋巴結陰性胃癌患者預后縱然優于淋巴結陽性患者，但術后死于腫瘤復發、轉移者并不在少數。因此，明確淋巴結陰性胃癌患者預后的影響因素格外重要。

2 淋巴結陰性胃癌患者術后復發的相關因素

2.1 腫瘤浸潤深度

影響淋巴結陰性胃癌患者術后復發的高危因素與原發灶的病理特征有關。目前國內外文獻對淋巴結陰性胃癌患者預后影響因素的分析各有不同，但對于腫瘤浸潤深度，眾多學者較為一致[1,3]。腫瘤浸潤深度是影響腹腔游離腫瘤細胞（free cancer cell，FCC）形成的因素。Zhou等[1]認為胃壁黏膜基層和漿膜層對淋巴結轉移起屏障作用，腫瘤細胞穿透漿膜層不僅可導致腫瘤細胞脫落、播散，亦可加重淋巴結轉移，故此類患者的預后不良。同樣，Chou等[2]在文章中指出腫瘤浸潤全層是pN0期胃癌發生局部復發、腹膜轉移的獨立危險因素。Kim等[7]指出T分期越高，漿膜、脈管受浸潤越廣泛，手術難度越大，術中易對切除胃及網膜組織小靜脈結扎止血不徹底，或者術中未嚴格執行無瘤措施，致腫瘤細胞溢入腹腔，造成腹腔種植。

腫瘤浸潤全層是腫瘤消融及向周圍組織進一步滲透或腹膜播種的重要因素之一。腫瘤的漿膜浸潤增加了腫瘤細胞擴散到腹膜腔的可能性，并誘導腫瘤周圍的基質反應，腫瘤基質產生的某些細胞因子參與免疫調節，負責信號轉導和促進腫瘤的進展和癌變。據文獻報道，腫瘤浸潤到漿膜層時，腹腔內FCC的檢出率為17%～20%，一旦穿透到漿膜外，腹腔內FCC的檢出率較未突破漿膜層的高3倍多，FCC檢出率高至60%～75%[3]。Lee等[3]在研究中根據腫瘤浸潤深度和分化程度統計后指出，T2～3（分化型）、T2～3（未分化型）、T4a（分化型）、T4a（未分化型）期患者的5年生存率分別為98%、92%、80%、72%，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 手術淋巴結清掃范圍和數目

臨床相關研究報道指出，胃周區域淋巴結的復發多考慮為手術范圍不足，或淋巴結清掃不足。臨床對于淋巴結陰性的胃癌患者是否施行D2淋巴結清掃術并未制定明確的標準。荷蘭一項關于pN0進展期胃癌患者的研究中，行D2淋巴結清掃術144例，行D1淋巴結清掃術171例，中位隨訪時間15.2年，結果顯示D2淋巴結清掃術相比D1淋巴結清掃術，更不易發生區域淋巴結轉移[8]。然而，印度進行的一項回顧性研究得出的結論并不一致，對于淋巴結陰性的進展期胃癌，行D2淋巴結清掃術患者的5年生存率為70.1%，行D1淋巴結清掃術患者的5年生存率為53.5%，行D2淋巴結清掃術的pN0期患者有生存獲益的趨勢，但兩者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[9]。

目前東亞國家主張以D2淋巴結清掃為治療標準[10]，清掃發現陰性淋巴結數量越多，越能體現術中清掃區域淋巴結微轉移的全面，減少了殘留微小病灶，降低了術后局部復發率。雖然現階段TNM分期將術后清掃的淋巴結全部為陰性定義為淋巴結陰性，并未考慮淋巴結總數，但一些研究表明淋巴結陰性胃癌患者的預后與淋巴結清掃數目有關，術中清掃淋巴結數目越多，越有利于判定淋巴結是否為陰性[11-12]。Song等[13]的研究結果表明，D2淋巴結清掃數目為26～30枚，可以提高淋巴結陰性胃癌患者整體生存率，適當增加pN0期胃癌患者術中清掃淋巴結數目是一個安全的行為，并不會提高術后并發癥的發生率。目前國內公認行D2淋巴結清掃術保證清掃至少15枚淋巴結，是評估手術是否達到根治性切除的一個可靠預測指標[14]。

2.3 微轉移

遠處轉移也是淋巴結陰性胃癌患者術后復發模式之一，多個研究證實脈管瘤栓是pN0期胃癌患者術后發生遠處轉移的獨立危險因素，會影響淋巴結陰性胃癌患者的預后，而微轉移是脈管瘤栓的重要影響因素[2,15]。脈管瘤栓是指腫瘤細胞淋巴管/血管侵犯，淋巴管/血管內出現腫瘤細胞，即循環系統產生腫瘤細胞，即使術中未見淋巴結轉移，循環系統中依然可能存在著腫瘤細胞。

Cao等[16]指出微轉移在淋巴結陰性胃癌患者中發生的概率約為21.3%，但微轉移通過常規病理檢查難以被發現，該研究同時指出，可通過免疫組織化學或轉錄酶-聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）法。微轉移與脈管瘤栓的發生緊密相關，是淋巴結陰性胃癌患者術后發生遠處轉移的關鍵因素，識別微轉移有助于對淋巴結陰性胃癌患者的預后判斷及輔助治療方案制訂。

部分研究人員指出，確診發生微轉移的pN0期胃癌患者5年生存率明顯低于未發生微轉移的患者，微轉移是導致淋巴結陰性胃癌患者術后復發率、5年生存率降低的主要原因，可將免疫組織化學染色作為判斷微轉移的方法，作為術后病理檢查的一部分，用來評估預后，但目前此項提議仍存在爭議[17]。

2.4 原發灶大小

淋巴結陰性胃癌患者的原發灶直徑多在5 cm以下，原發灶直徑的大小對pN0期胃癌患者預后的影響目前仍存在爭議。Baiocchi等[6]在文獻中指出，原發灶的大小與pN0期胃癌患者的預后無相關性（P=0.242）。Yokota等[18]指出，對于pN0期胃癌患者，原發灶越大，腫瘤浸潤深度通常越深，彌漫型惡性程度較Lauren分型中的其他兩種分型，即腸型及混合型高，胃癌Lauren分型中以彌漫型為主，因此原發灶越大，發生淋巴管、血管浸潤的概率越高，預后越差。龔玉竹等[19]在一項研究中指出，原發灶直徑＜5 cm的淋巴結陰性胃癌患者3年、5年生存率均明顯高于≥5 cm患者（P＜0.05）。

在術前或術中測量原發灶大小較容易，不需要借助特殊設備，因此原發灶大小可作為術前、術中初步評估預后的一項參考指標，但與pN0期胃癌患者預后是否存在相關性，仍需要在未來的臨床工作中進一步驗證。

2.5 Borrmann分型

Borrmann的4種分型在淋巴結陰性及淋巴結陽性胃癌患者的分布上并無區別[20]。王斌斌等[21]通過對590例行根治性切除術的淋巴結陰性進展期胃癌患者的臨床特征和預后進行回顧性分析，通過單因素分析指出，BorrmannⅣ型在發生局部復發的患者和未發生局部復發的患者中分布不同（P=0.030），BorrmannⅣ型在發生腹膜種植的患者和未發生腹膜種植的患者中分布不同（P=0.027）；通過多因素分析指出，Borrmann分型是pN0進展期胃癌患者局部復發的獨立影響因素（P=0.035），Borrmann分型與pN0進展期胃癌患者發生腹膜種植有相關性（P=0.004）。Liu等[22]成功隨訪了300例pN0進展期胃癌患者，中位隨訪時間為67個月，與未發生局部復發的患者相比，發生局部復發的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.024）；與未發生腹膜種植的患者相比，發生腹膜種植的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.033）；多因素分析指出，Borrmann分型是 pN0進展期胃癌局部復發的獨立影響因素（P=0.033），但需要注意的是，此項研究中發生局部復發的患者占5%（15例）、發生腹膜種植的患者占9%（27例）。然而，閔曉松和申寶慶[23]研究指出，腹膜種植、局部復發、血行轉移3種模式中BorrmannⅠ+Ⅱ型、BorrmannⅢ+Ⅳ型比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。目前這3項研究樣本量較小，不能排除樣本量不足造成的研究結果偏移。

綜上所述，關于Borrmann分型與pN0期胃癌患者預后、復發模式的研究，多局限在進展期胃癌患者，樣本量少且年代較久遠，未來需要更多的循證學證據得以驗證。

2.6 Lauren分型

Lauren分型中的彌漫型更容易導致pN0期胃癌患者術后復發（P=0.012）[6]。彌漫型胃癌多為未分化癌，惡性程度高，易累及腹膜，一旦累及腹膜需行腹膜切除術，相比之下腸型胃癌分化程度則較高。多項研究報道，胃癌Lauren分型中彌漫型胃癌患者更易發生腹膜種植[2-4,15]，原因可能為E-鈣黏蛋白表達缺失在彌漫型中可高達65%，易使腫瘤細胞脫落、遷移，從而發生腹腔種植[24]。

2.7 腫瘤微環境

Huang等[15]對1083例行R0根治術的淋巴結陰性胃癌患者進行篩選，最終入組372例淋巴結陰性進展期胃癌患者，中位隨訪時間為30.6個月，其中51例患者復發，發生腹膜種植者為26例。通過多因素分析后指出硬癌間質反應與淋巴結陰性進展期胃癌術后腹膜種植復發有關（P=0.014），硬癌間質反應可以作為pN0期胃癌患者術后發生腹膜種植的獨立危險因素。腫瘤間質環境中的間質細胞及因子參與介導多種信號轉導并調控腫瘤生長，而硬癌間質反應中的間質環境具備大量的此類間質細胞及因子，因而硬癌間質反應使腫瘤侵襲性增強，使發生腹膜種植的概率增大；研究還指出硬癌間質反應對局部復發、遠處轉移有促進作用。然而該研究樣本量太小，且局限于淋巴結陰性的進展期胃癌，目前國內外學者并未達成統一觀點，關于腫瘤微環境與pN0期胃癌預后的相關性，需在未來工作中進一步驗證。

2.8 輔助化療

目前國內多篇文獻報道輔助化療可減少淋巴結陰性進展期胃癌術后遠處轉移的發生，且章曉璟等[25]、焦旭光等[26]在文獻中指出輔助化療是pN0期胃癌術后發生遠處轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。目前國際上對Ⅲ期或淋巴結陽性胃癌患者行輔助化療的爭議較小，然而對于pT2～4N0M0期胃癌患者，行D2淋巴結清掃術后是否需要進行輔助化療存在較大爭議。輔助化療是殺滅、抑制血液及淋巴中無法切除的循環腫瘤細胞的關鍵措施，對預防術后復發非常重要，臨床研究證實各種惡性腫瘤規范化化療患者的生存期及早期復發率均優于未規范化化療或未化療的患者。然而，在臨床工作中，當真正做到R0切除、術中規范化無瘤操作時，對pN0期胃癌患者行輔助化療是否能降低復發率，仍需要未來大型臨床研究進一步證實。

3 小結

淋巴結陰性胃癌患者即使行根治術治療后仍有患者復發。局部復發、腹膜種植、遠處轉移是淋巴結陰性胃癌患者術后常見的轉移途徑，發生率不同，不同的轉移途徑都有其獨特的影響因素，腫瘤浸潤越深，尤其對于突破基底膜者，發生局部復發、腹膜種植的概率越大；胃周區域淋巴結的復發多考慮為手術淋巴結清掃范圍不足或淋巴結清掃不足；腫瘤微環境對腹膜種植、局部復發、遠處轉移均有促進作用；微轉移被認為是淋巴結陰性胃癌患者術后發生遠處轉移的獨立危險因素；彌漫型胃癌的E-鈣黏蛋白表達缺失高達65%，易使腫瘤細胞脫落、遷移并發生腹腔種植；輔助化療可減少pN0進展期胃癌遠處轉移的發生；規范術中操作、適當增加清掃淋巴結數目可以改善患者的預后。然而，微轉移能否作為pN0期胃癌術后病理檢查的一部分用以評估預后，Borrmann分型、原發灶大小對淋巴結陰性胃癌患者的影響，當真正做到R0切除時，輔助化療是否能降低pN0期胃癌患者復發率，均需要進一步驗證。同時，希望未來多中心、大樣本的隨機對照臨床研究能進一步驗證上述結論，對于淋巴結陰性胃癌患者，根據各個轉移途徑的危險因素制訂個體化治療、術后隨訪方案，降低復發率，改善患者預后。