淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

王永潔，唐潔冰，陶冀

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150000

胃癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的第三大原因，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是胃癌預(yù)后不良的最重要的因素之一，與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)[1]。淋巴結(jié)陰性的胃癌患者因淋巴結(jié)特殊的狀態(tài)，可導(dǎo)致獨(dú)特的生物學(xué)特征和預(yù)后，盡管有充分的數(shù)據(jù)證明pN0期的患者預(yù)后良好，且通常不需要進(jìn)行輔助化療，但在臨床工作中，pN0期胃癌患者接受根治術(shù)后仍有部分患者死于腫瘤復(fù)發(fā)[1]。因此，明確淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素，有助于pN0期胃癌術(shù)后輔助治療的選擇和隨訪策略的制定，對少數(shù)有復(fù)發(fā)風(fēng)險的高危患者有極其重要的意義。本文就淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的流行病學(xué)

目前手術(shù)是臨床治療胃癌的主要手段，淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后預(yù)后與早期胃癌相似，并且明顯優(yōu)于淋巴結(jié)陽性者。目前文獻(xiàn)報(bào)道的淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后5年生存率為63%～92%[1-3]，同時Dittmar等[4]在相關(guān)研究中指出淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)18.9%。對于進(jìn)展期胃癌亦開展相關(guān)研究，歐洲開展的一項(xiàng)多中心研究指出，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的pN0期胃癌患者的5年生存率為86%[5]。意大利的一項(xiàng)研究對行根治術(shù)的淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行5年隨訪后指出，約10%的患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[6]。上述研究表明，淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后縱然優(yōu)于淋巴結(jié)陽性患者，但術(shù)后死于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者并不在少數(shù)。因此，明確淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素格外重要。

2 淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

2.1 腫瘤浸潤深度

影響淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素與原發(fā)灶的病理特征有關(guān)。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后影響因素的分析各有不同，但對于腫瘤浸潤深度，眾多學(xué)者較為一致[1,3]。腫瘤浸潤深度是影響腹腔游離腫瘤細(xì)胞（free cancer cell，F(xiàn)CC）形成的因素。Zhou等[1]認(rèn)為胃壁黏膜基層和漿膜層對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起屏障作用，腫瘤細(xì)胞穿透漿膜層不僅可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落、播散，亦可加重淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故此類患者的預(yù)后不良。同樣，Chou等[2]在文章中指出腫瘤浸潤全層是pN0期胃癌發(fā)生局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。Kim等[7]指出T分期越高，漿膜、脈管受浸潤越廣泛，手術(shù)難度越大，術(shù)中易對切除胃及網(wǎng)膜組織小靜脈結(jié)扎止血不徹底，或者術(shù)中未嚴(yán)格執(zhí)行無瘤措施，致腫瘤細(xì)胞溢入腹腔，造成腹腔種植。

腫瘤浸潤全層是腫瘤消融及向周圍組織進(jìn)一步滲透或腹膜播種的重要因素之一。腫瘤的漿膜浸潤增加了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到腹膜腔的可能性，并誘導(dǎo)腫瘤周圍的基質(zhì)反應(yīng)，腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)，負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和癌變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤浸潤到漿膜層時，腹腔內(nèi)FCC的檢出率為17%～20%，一旦穿透到漿膜外，腹腔內(nèi)FCC的檢出率較未突破漿膜層的高3倍多，F(xiàn)CC檢出率高至60%～75%[3]。Lee等[3]在研究中根據(jù)腫瘤浸潤深度和分化程度統(tǒng)計(jì)后指出，T2～3（分化型）、T2～3（未分化型）、T4a（分化型）、T4a（未分化型）期患者的5年生存率分別為98%、92%、80%、72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目

臨床相關(guān)研究報(bào)道指出，胃周區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)多考慮為手術(shù)范圍不足，或淋巴結(jié)清掃不足。臨床對于淋巴結(jié)陰性的胃癌患者是否施行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)并未制定明確的標(biāo)準(zhǔn)。荷蘭一項(xiàng)關(guān)于pN0進(jìn)展期胃癌患者的研究中，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)144例，行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)171例，中位隨訪時間15.2年，結(jié)果顯示D2淋巴結(jié)清掃術(shù)相比D1淋巴結(jié)清掃術(shù)，更不易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。然而，印度進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究得出的結(jié)論并不一致，對于淋巴結(jié)陰性的進(jìn)展期胃癌，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的5年生存率為70.1%，行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的5年生存率為53.5%，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的pN0期患者有生存獲益的趨勢，但兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[9]。

目前東亞國家主張以D2淋巴結(jié)清掃為治療標(biāo)準(zhǔn)[10]，清掃發(fā)現(xiàn)陰性淋巴結(jié)數(shù)量越多，越能體現(xiàn)術(shù)中清掃區(qū)域淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的全面，減少了殘留微小病灶，降低了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。雖然現(xiàn)階段TNM分期將術(shù)后清掃的淋巴結(jié)全部為陰性定義為淋巴結(jié)陰性，并未考慮淋巴結(jié)總數(shù)，但一些研究表明淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后與淋巴結(jié)清掃數(shù)目有關(guān)，術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目越多，越有利于判定淋巴結(jié)是否為陰性[11-12]。Song等[13]的研究結(jié)果表明，D2淋巴結(jié)清掃數(shù)目為26～30枚，可以提高淋巴結(jié)陰性胃癌患者整體生存率，適當(dāng)增加pN0期胃癌患者術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目是一個安全的行為，并不會提高術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。目前國內(nèi)公認(rèn)行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)保證清掃至少15枚淋巴結(jié)，是評估手術(shù)是否達(dá)到根治性切除的一個可靠預(yù)測指標(biāo)[14]。

2.3 微轉(zhuǎn)移

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)模式之一，多個研究證實(shí)脈管瘤栓是pN0期胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，會影響淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后，而微轉(zhuǎn)移是脈管瘤栓的重要影響因素[2,15]。脈管瘤栓是指腫瘤細(xì)胞淋巴管/血管侵犯，淋巴管/血管內(nèi)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，即循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，即使術(shù)中未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，循環(huán)系統(tǒng)中依然可能存在著腫瘤細(xì)胞。

Cao等[16]指出微轉(zhuǎn)移在淋巴結(jié)陰性胃癌患者中發(fā)生的概率約為21.3%，但微轉(zhuǎn)移通過常規(guī)病理檢查難以被發(fā)現(xiàn)，該研究同時指出，可通過免疫組織化學(xué)或轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法。微轉(zhuǎn)移與脈管瘤栓的發(fā)生緊密相關(guān)，是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，識別微轉(zhuǎn)移有助于對淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后判斷及輔助治療方案制訂。

部分研究人員指出，確診發(fā)生微轉(zhuǎn)移的pN0期胃癌患者5年生存率明顯低于未發(fā)生微轉(zhuǎn)移的患者，微轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、5年生存率降低的主要原因，可將免疫組織化學(xué)染色作為判斷微轉(zhuǎn)移的方法，作為術(shù)后病理檢查的一部分，用來評估預(yù)后，但目前此項(xiàng)提議仍存在爭議[17]。

2.4 原發(fā)灶大小

淋巴結(jié)陰性胃癌患者的原發(fā)灶直徑多在5 cm以下，原發(fā)灶直徑的大小對pN0期胃癌患者預(yù)后的影響目前仍存在爭議。Baiocchi等[6]在文獻(xiàn)中指出，原發(fā)灶的大小與pN0期胃癌患者的預(yù)后無相關(guān)性（P=0.242）。Yokota等[18]指出，對于pN0期胃癌患者，原發(fā)灶越大，腫瘤浸潤深度通常越深，彌漫型惡性程度較Lauren分型中的其他兩種分型，即腸型及混合型高，胃癌Lauren分型中以彌漫型為主，因此原發(fā)灶越大，發(fā)生淋巴管、血管浸潤的概率越高，預(yù)后越差。龔玉竹等[19]在一項(xiàng)研究中指出，原發(fā)灶直徑＜5 cm的淋巴結(jié)陰性胃癌患者3年、5年生存率均明顯高于≥5 cm患者（P＜0.05）。

在術(shù)前或術(shù)中測量原發(fā)灶大小較容易，不需要借助特殊設(shè)備，因此原發(fā)灶大小可作為術(shù)前、術(shù)中初步評估預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)，但與pN0期胃癌患者預(yù)后是否存在相關(guān)性，仍需要在未來的臨床工作中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5 Borrmann分型

Borrmann的4種分型在淋巴結(jié)陰性及淋巴結(jié)陽性胃癌患者的分布上并無區(qū)別[20]。王斌斌等[21]通過對590例行根治性切除術(shù)的淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，通過單因素分析指出，BorrmannⅣ型在發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者和未發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者中分布不同（P=0.030），BorrmannⅣ型在發(fā)生腹膜種植的患者和未發(fā)生腹膜種植的患者中分布不同（P=0.027）；通過多因素分析指出，Borrmann分型是pN0進(jìn)展期胃癌患者局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（P=0.035），Borrmann分型與pN0進(jìn)展期胃癌患者發(fā)生腹膜種植有相關(guān)性（P=0.004）。Liu等[22]成功隨訪了300例pN0進(jìn)展期胃癌患者，中位隨訪時間為67個月，與未發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者相比，發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.024）；與未發(fā)生腹膜種植的患者相比，發(fā)生腹膜種植的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.033）；多因素分析指出，Borrmann分型是 pN0進(jìn)展期胃癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（P=0.033），但需要注意的是，此項(xiàng)研究中發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者占5%（15例）、發(fā)生腹膜種植的患者占9%（27例）。然而，閔曉松和申寶慶[23]研究指出，腹膜種植、局部復(fù)發(fā)、血行轉(zhuǎn)移3種模式中BorrmannⅠ+Ⅱ型、BorrmannⅢ+Ⅳ型比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。目前這3項(xiàng)研究樣本量較小，不能排除樣本量不足造成的研究結(jié)果偏移。

綜上所述，關(guān)于Borrmann分型與pN0期胃癌患者預(yù)后、復(fù)發(fā)模式的研究，多局限在進(jìn)展期胃癌患者，樣本量少且年代較久遠(yuǎn)，未來需要更多的循證學(xué)證據(jù)得以驗(yàn)證。

2.6 Lauren分型

Lauren分型中的彌漫型更容易導(dǎo)致pN0期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)（P=0.012）[6]。彌漫型胃癌多為未分化癌，惡性程度高，易累及腹膜，一旦累及腹膜需行腹膜切除術(shù)，相比之下腸型胃癌分化程度則較高。多項(xiàng)研究報(bào)道，胃癌Lauren分型中彌漫型胃癌患者更易發(fā)生腹膜種植[2-4,15]，原因可能為E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失在彌漫型中可高達(dá)65%，易使腫瘤細(xì)胞脫落、遷移，從而發(fā)生腹腔種植[24]。

2.7 腫瘤微環(huán)境

Huang等[15]對1083例行R0根治術(shù)的淋巴結(jié)陰性胃癌患者進(jìn)行篩選，最終入組372例淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者，中位隨訪時間為30.6個月，其中51例患者復(fù)發(fā)，發(fā)生腹膜種植者為26例。通過多因素分析后指出硬癌間質(zhì)反應(yīng)與淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹膜種植復(fù)發(fā)有關(guān)（P=0.014），硬癌間質(zhì)反應(yīng)可以作為pN0期胃癌患者術(shù)后發(fā)生腹膜種植的獨(dú)立危險因素。腫瘤間質(zhì)環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞及因子參與介導(dǎo)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控腫瘤生長，而硬癌間質(zhì)反應(yīng)中的間質(zhì)環(huán)境具備大量的此類間質(zhì)細(xì)胞及因子，因而硬癌間質(zhì)反應(yīng)使腫瘤侵襲性增強(qiáng)，使發(fā)生腹膜種植的概率增大；研究還指出硬癌間質(zhì)反應(yīng)對局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。然而該研究樣本量太小，且局限于淋巴結(jié)陰性的進(jìn)展期胃癌，目前國內(nèi)外學(xué)者并未達(dá)成統(tǒng)一觀點(diǎn)，關(guān)于腫瘤微環(huán)境與pN0期胃癌預(yù)后的相關(guān)性，需在未來工作中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.8 輔助化療

目前國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道輔助化療可減少淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，且章曉璟等[25]、焦旭光等[26]在文獻(xiàn)中指出輔助化療是pN0期胃癌術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。目前國際上對Ⅲ期或淋巴結(jié)陽性胃癌患者行輔助化療的爭議較小，然而對于pT2～4N0M0期胃癌患者，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助化療存在較大爭議。輔助化療是殺滅、抑制血液及淋巴中無法切除的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵措施，對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)非常重要，臨床研究證實(shí)各種惡性腫瘤規(guī)范化化療患者的生存期及早期復(fù)發(fā)率均優(yōu)于未規(guī)范化化療或未化療的患者。然而，在臨床工作中，當(dāng)真正做到R0切除、術(shù)中規(guī)范化無瘤操作時，對pN0期胃癌患者行輔助化療是否能降低復(fù)發(fā)率，仍需要未來大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 小結(jié)

淋巴結(jié)陰性胃癌患者即使行根治術(shù)治療后仍有患者復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)、腹膜種植、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后常見的轉(zhuǎn)移途徑，發(fā)生率不同，不同的轉(zhuǎn)移途徑都有其獨(dú)特的影響因素，腫瘤浸潤越深，尤其對于突破基底膜者，發(fā)生局部復(fù)發(fā)、腹膜種植的概率越大；胃周區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)多考慮為手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍不足或淋巴結(jié)清掃不足；腫瘤微環(huán)境對腹膜種植、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均有促進(jìn)作用；微轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素；彌漫型胃癌的E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失高達(dá)65%，易使腫瘤細(xì)胞脫落、遷移并發(fā)生腹腔種植；輔助化療可減少pN0進(jìn)展期胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生；規(guī)范術(shù)中操作、適當(dāng)增加清掃淋巴結(jié)數(shù)目可以改善患者的預(yù)后。然而，微轉(zhuǎn)移能否作為pN0期胃癌術(shù)后病理檢查的一部分用以評估預(yù)后，Borrmann分型、原發(fā)灶大小對淋巴結(jié)陰性胃癌患者的影響，當(dāng)真正做到R0切除時，輔助化療是否能降低pN0期胃癌患者復(fù)發(fā)率，均需要進(jìn)一步驗(yàn)證。同時，希望未來多中心、大樣本的隨機(jī)對照臨床研究能進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論，對于淋巴結(jié)陰性胃癌患者，根據(jù)各個轉(zhuǎn)移途徑的危險因素制訂個體化治療、術(shù)后隨訪方案，降低復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后。