血清尿酸及其晶體與骨關節炎相關性研究進展

卞福勤 綜述 徐建華，王 康，阮光峰，丁長海,2,3 審校

骨關節炎(osteoarthritis, OA)是一種常見的全身性、炎癥性、代謝性關節疾病，以關節軟骨損傷、骨贅形成及其他的關節結構破壞為特點，最常見于膝關節[1]。隨著社會老齡化的發展，膝OA更是成為老年人群殘疾的重要原因之一。

血液中的尿酸(uric acid, UA)是由尿素介導的嘌呤代謝的終末產物，嘌呤代謝紊亂將導致高尿酸血癥(hyperuricemia,HU)[2]。血清UA濃度高于404.6 μmol/L(6.8 mg/dl)可引起單鈉尿酸鹽(monosodium urate, MSU)結晶并在關節內沉積，從而導致關節急性炎癥的發生[3]。有研究[4-5]表明在關節內沉積的MSU晶體可刺激巨噬細胞分泌炎癥細胞因子，同時MSU晶體通過激活炎癥小體誘導促炎細胞因子的活化從而影響OA的發生發展。目前有研究[6]表明UA與OA疾病發生發展存在一定相關性，因此，該文將對相關的研究進展進行綜述。

1 UA水平、MSU沉積與OA發生發展

UA水平、MSU沉積與OA疾病進展及嚴重性之間的關系尚未明確，但仍有一些研究[6-8]提示UA水平及MSU沉積與OA的發生發展具有相關性。Sun et al[6]收集了因髖部或膝OA行關節置換術后的OA患者，通過觀察患者血清UA與置換關節對側或手及腕關節OA發生的關系，發現在髖關節置換術后的OA患者中，血清UA升高可能是手及腕關節OA發生的危險因素，而與置換關節對側關節OA的發生無明顯相關性，但是在膝關節置換術后的OA患者中均未發現相關性。Denoble et al[7]發現在膝OA患者中，膝關節滑液中UA水平越高，其關節滑液中的炎癥指標越高，且關節滑液中的UA水平與膝OA的骨贅形成及疼痛進展相關，表明關節滑液中的UA可能與膝OA嚴重程度相關。近期，Howard et al[8]將119名受試者分為痛風組、無癥狀性HU組及正常對照組，研究其與膝OA發生及發展之間的相關性，結果表明，痛風組有68.0%的患者有膝OA的發生，而對照組膝OA的發生率僅有28.0%，痛風組患者的Kellgren-Lawrence分級也更高，且在所有的研究對象中，軟骨上有MSU晶體沉積者更有可能患有OA。以上研究表明UA升高及MSU沉積可能是OA發生發展的危險因素之一，但目前關于血清UA水平、MSU沉積對關節結構的影響仍然需要進一步研究。

2 UA水平、MSU沉積與OA發生部位

通過臨床長時間的觀察，急性痛風發作及痛風石形成的關節部位與OA發生部位有相關性[9]。早在30年前，就有研究提出在絕經后的女性痛風患者中，MSU在手指遠端指間關節(distal interphalangeal, DIP)內沉積很大程度上是由于該部位既往長期存在Heberden結節[10](OA的特征性標志)。Howard et al[8]通過對痛風和無癥狀性HU患者進行膝關節及第一跖趾關節(first metatarsophalangeal joint, MTP1)超聲檢查，發現MSU晶體在關節內沉積與膝OA的發生有關，而且這些晶體主要是沉積在MTP1。Roddy et al[11]研究也顯示在調整相關混雜因素后，在MTP1關節、雙手DIP關節、中足及膝關節中，急性痛風發作與OA的存在具有顯著相關性。然而另有研究發現不同結論，Bevis et al[12]報道在手、膝、足部位的放射性OA與痛風發生之間沒有顯著相關性，但有痛風發作的患者發生小關節OA的可能性大，而發生大關節OA的可能性較小。

3 UA水平、MSU沉積與OA的關節結構改變

OA是一種可累及整個關節的疾病，骨贅形成、軟骨缺損、關節間隙狹窄(joint space narrowing, JSN)等都可反映OA疾病的進展和嚴重性，其中骨贅形成和JSN是OA的兩種典型放射學特征[13]。在一項樣本量為4 685例膝OA患者(2 234個女性，2 451個男性)、年齡在40～85歲之間的橫斷面研究中，Ding et al[14]將血清UA水平三等分分為三組，通過多因素Logistic回歸分析后，發現在女性患者中，由低到高尿酸組患者的膝關節骨贅發生率分別為12.3%、18.0%、23.9%(P=0.02)，提出高UA組患者的膝關節骨贅發生率更高，同時HU的發生與膝關節骨贅形成也存在正相關性，但在男性患者中，血清UA水平及HU的發生與膝關節骨贅形成沒有顯著相關性；而對于膝關節JSN，無論是男性或女性患者，血清UA水平及HU的發生與膝關節JSN都沒有顯著相關性。另有研究提出不同的觀點，在一項隊列研究中，Krasnokutsky et al[15]分別測量無痛風病史的膝OA患者的基線血清UA水平及關節間隙寬度，其中有27人測量了膝關節滑膜體積，2年后隨訪患者的關節間隙寬度并計算JSN的程度，發現膝關節JSN程度與血清UA水平存在相關性(r=0.28,P=0.01)，同時將研究對象分為低UA組(UA<404.6 μmol/L)和高UA組(UA≥404.6 μmol/L)，高UA組的膝關節JSN程度顯著高于低UA組，而且研究表明血清UA水平與膝關節滑膜體積是有相關性的(r=0.44，P<0.01)，所以該項研究提出在非痛風的膝OA患者中血清UA水平可以預測未來JSN程度，并可能成為膝OA疾病進展的生物標記物。

關節軟骨缺損同樣是OA的特征性結構改變，尿酸鹽的產生和沉積與關節軟骨損傷之間也存在一定的相互作用。一方面軟骨損傷為MSU的結晶提供了環境，研究認為OA軟骨損傷通常伴隨著糖胺聚糖和蛋白聚糖從軟骨上脫落至關節滑液中[16]，滑液中重要的硫酸化的糖胺聚糖—硫酸軟骨素(chondroitin sulfate, CS)可降低尿酸鹽的溶解度，促進MSU晶體的形成[17]。另一方面，沉積在軟骨表面的MSU也可導致軟骨損傷。Chhana et al[18]研究MSU晶體對人軟骨的影響，通過細胞培養發現MSU晶體可抑制軟骨細胞的活力和功能，導致軟骨的損害。關于MSU導致軟骨損傷的機制，Hwang et al[19]提出MSU可通過激活自噬過程導致軟骨細胞死亡，另有研究顯示沉積在軟骨表面的MSU晶體可誘發軟骨細胞釋放基質金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，進一步分解軟骨基質蛋白[20]，同時MSU晶體可明顯增加聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)降解酶的表達，從而減少軟骨細胞合成蛋白聚糖，減低軟骨細胞活力[18]，導致軟骨損傷。關節軟骨損傷促進了MSU晶體的形成，軟骨表面沉積的MSU又進一步加重了軟骨損傷。

4 UA水平、MSU沉積與OA炎癥反應

近年來研究[21]表明一些代謝性炎癥因子如白介素-6(interleulin-6, IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在OA患者的血清中升高，且這些因子在OA發病中發揮重要作用。血清UA可通過炎癥危險信號刺激單核細胞及上皮細胞激活慢性免疫炎癥應答，研究[4]表明UA及MSU晶體參與內部免疫應答的分子機制可能是激活了NALP3炎癥小體，導致IL-1β活化，并引發關節炎癥的急性發作。

2010年，Denoble et al[7]對159例膝OA患者進行了長達3年的隨訪，發現關節滑液中UA水平和IL-1β、IL-18存在很強的正相關性，且滑液中IL-18較高的患者3年后膝關節骨贅形成增加。隨后Lyngdoh et al[22]擴大樣本量對6 085例參與者血清中UA水平與炎癥細胞因子之間的關系進行分析，發現血清UA水平越高，IL-6、TNF-α水平也越高。在OA發病機制中，血清TNF-α可增加滑膜成纖維細胞中IL-1β等炎癥因子的表達[23]，同時IL-1β刺激軟骨細胞分泌MMPs，從而抑制II型膠原的表達導致關節軟骨的破壞[24]。近期Yokose et al[25]對痛風和OA的關系進行了系統性綜述，提出在OA患者關節內，MSU晶體沉積在關節軟骨上，可激活滑膜壁上單核巨噬細胞炎癥應答釋放IL-1β、TNF-α參與OA的炎癥代謝，進一步導致軟骨損傷。上述研究表明UA可作為炎癥危險信號，若OA患者關節內有MSU沉積，可通過觸發固有免疫系統，促進炎癥細胞因子的釋放而參與OA的病理過程。

另外，MSU晶體誘導炎癥激活補體系統途徑也涉及到OA的發病。MSU晶體可直接在其表面裂解C5并促進參與炎癥的C5a和C5b-9生成[26]。補體失調在OA的發病機制中發揮著重要作用，通過對OA患者關節滑膜及滲液的蛋白組學和轉錄組學分析，發現了補體的異常高表達和激活，補體C5+的小鼠軟骨細胞中的炎癥因子的表達比補體C5-(細胞失去分泌C5原蛋白的能力)小鼠增加[27]。MSU晶體還可以直接刺激T細胞[28]，從而改變T細胞譜[29]，T細胞產生的TNF-α和其他細胞因子[30]可參與OA的炎癥反應。

5 展望

OA是一種異質性疾病，是老年人最常見的疾病之一，其發病機制尚未完全明確。近年來，國內外很多研究顯示尿酸及MSU沉積與OA的發生發展存在相關性，尿酸水平升高、MSU晶體沉積可促進炎癥反應并導致OA關節結構改變及炎癥反應的發生。目前仍有許多相關問題尚待解決，研究尿酸對OA的影響，有可能對OA的發生發展及治療提供新的線索和方法。關于如何明確尿酸與OA發生發展之間的相互作用，有待進一步深入研究。