小細胞肺癌腦轉移的治療進展

許靜文，孟慶威

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內六科，哈爾濱 150000

肺癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤，約占全部腫瘤的11.6%，也是腫瘤死亡的主要原因，死亡病例數約占腫瘤總死亡人數的18.4%[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種具有高度侵襲性的神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%，常伴有腦轉移，15%的SCLC患者于確診時即已發生腦轉移，40%的SCLC患者于初次診斷后的1年內發生腦轉移；腦轉移是SCLC的重要特征，影響著SCLC患者的生活質量和預后，超過50%的SCLC患者2年內發生腦轉移[2]。但目前對SCLC腦轉移的發生、發展機制尚不十分明確。本文針對SCLC腦轉移的治療進展作一綜述，以期為SCLC腦轉移患者選擇更加合理的臨床治療方案，從而延長患者的生存期。

1 放療

1.1 預防性全腦照射

預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是局限期SCLC患者腦轉移的預防方法，可有效降低腦轉移的發生率。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）研究發現，對于對化療有反應的廣泛期SCLC患者，PCI可減少腦轉移的發生率[3]。Takahashi等[4]研究發現，PCI可降低廣泛期SCLC患者腦轉移的發生率，延長患者的總生存期（overall survival，OS）。美國國家綜合癌癥網絡 （NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對一線治療完全緩解或部分緩解的廣泛期SCLC患者后續采用PCI進行治療，但并未有研究顯示PCI可以延長廣泛期SCLC患者的OS[3]。然而，日本的一項多中心、隨機、開放的3期臨床試驗結果顯示，PCI未延長廣泛期SCLC患者的OS[4]。盡管PCI未改善廣泛期SCLC患者的OS，但為廣泛期SCLC腦轉移患者帶來的益處是被認可的。

1.2 全腦放射治療

大部分SCLC腦轉移病灶屬于多發病灶，易導致患者出現腦損傷。全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）是SCLC腦轉移患者的常規放療方式，不僅能夠延長患者的生存期，還能夠明顯改善患者的生活質量。接受WBRT治療的SCLC腦轉移患者可選擇不同的劑量分割方式，包括短程WBRT和長程WBRT，但何種分割方式最佳尚無定論。對于存在廣泛腦轉移的SCLC患者或預后較差的SCLC腦轉移患者，選擇短期WBRT可在最短的時間內延長患者的生存期。雖然WBRT會引起不可逆的神經認知功能障礙，但較低劑量的WBRT可降低其對患者神經認知功能的損害[5]。此外，海馬保護全腦放療技術也可降低SCLC腦轉移患者神經認知障礙的發生風險[6]。有研究表明，鹽酸美金剛與WBRT聯合治療可降低SCLC腦轉移患者神經認知功能障礙的發生風險[7]。

1.3 立體定向放射外科

立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）由于具有創傷小、不良反應少、腫瘤局部控制率高和易于重復等特點而被廣泛應用于臨床。SRS主要用于治療存在4個及以下腦轉移病灶的SCLC患者，而關于SRS對存在超過4個腦轉移病灶的SCLC患者治療效果的臨床試驗（NCT03075072、NCT01592968、NCT02353000）正在進行中[7]。近年來，有研究顯示，SRS局部療法甚至已被嘗試用于治療存在多達10個腦轉移病灶的SCLC[8]。SRS可以對病灶進行局部放射治療，并且能夠保留正常的大腦功能，不影響正常的神經傳導，從而減少神經系統不良反應的發生。Rava等[9]進行了一項關于SRS治療SCLC腦轉移的研究，共發現132個0.4～4.7 cm的腦轉移病灶，患者接受了中位劑量為16 Gy（12～22 Gy）的SRS治療，結果發現，有13個腦轉移灶局部復發，其中，腫瘤大小＜2 cm的110處腦轉移病灶中僅有1處病灶復發；SCLC腦轉移患者的中位OS為6.5個月，區域中樞神經系統復發時間為5.2個月；對于單發腦轉移的SCLC患者，其OS和局部中樞神經系統復發情況均得到改善（P＜0.05），表明SRS對SCLC腦轉移具有較好的治療效果。一項Meta分析結果顯示，與單純SRS治療組相比，WBRT和SRS聯合治療組的臨床療效更優，未明顯增加SCLC腦轉移患者的不良反應，且神經認知障礙的發生率較低[10]。因此，SCLC腦轉移患者接受WBRT和SRS聯合治療可能有更大的獲益。

2 化療

SCLC對化療高度敏感，鉑類藥物聯合依托泊苷或伊立替康為目前SCLC患者的首選化療方案[11]。有研究表明，復發性SCLC和存在腦轉移的SCLC患者接受了二線伊立替康化療后，反應性較高，耐受性良好，生存時間有所延長，但仍需進一步確定合適的藥物、時間、劑量和頻率以提高治療效果[12]。但是，由于受化療耐藥性和血-腦脊液屏障的影響，化療藥物的應用具有局限性，SCLC患者在全身化療方面的治療選擇性極少，但拓撲替康和伊立替康已被證明可作為有效治療腦轉移的二線單藥治療藥物[12]。一項Ⅱ期臨床試驗采用替莫唑胺和低分割SRS聯合治療并發或復雜腦轉移患者，結果顯示，患者的耐受性良好，OS明顯延長[13]。因此，如何選擇合適的化療方案治療SCLC腦轉移仍是臨床的重點和難點。

3 手術治療

對于單個腦轉移瘤而言，手術切除是有效治療腦轉移瘤最直接的方式，可接受手術治療的SCLC腦轉移患者的具體適應證：①顱內轉移瘤數量不超過3個；②腫瘤直徑≥3 cm；③瘤體呈壞死或囊性水腫外觀；④瘤體位于后顱窩；⑤全身癥狀已得到控制或消失；⑥卡氏功能狀態評分不低于60分；⑦系統治療或放療效果欠佳[14]。手術治療通過解除顱內占位降低顱壓，從而控制局部病灶，改善患者生活質量，但外科手術無法避免惡性腫瘤的復發，因此，臨床上常采用手術聯合放療的方式。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，腦轉移瘤患者行頭顱手術治療后輔以放療能夠明顯降低患者顱內腦轉移的復發率，但未延長其OS[15]。一項多中心回顧性研究表明，大分割SRS治療可以對腦轉移瘤切除后的腫瘤床進行良好的局部控制，且患者具有良好的耐受性[16]。研究發現，行腦轉移手術切除后，合并腦轉移NSCLC患者的生活質量有所改善，但OS并未延長[17]。因此對于手術治療腦轉移瘤的意見并不統一，臨床應用需慎重。

4 靶向治療

4.1 血管生成抑制劑

原發性腫瘤和轉移性腫瘤的持續生長依賴于新生血管的形成，而血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可直接作用于血管內皮細胞的有絲分裂原，其促進腫瘤血管形成的作用最強。抗腫瘤血管生成是一種全新的腫瘤靶向治療策略，靶向治療藥物通過與VEGF特異性結合，阻止VEGF與血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）相互作用，從而最大限度地殺滅腫瘤細胞。VEGF在包括SCLC在內的多種實體瘤中均有表達，且VEGF在SCLC腦轉移的發生、發展過程中發揮重要作用。有研究發現，在小鼠模型中，單獨在大腦中遞送抗血管生成劑已被證明可以減緩腦轉移灶的形成[18]。貝伐珠單抗是一種VEGF抑制劑，在SCLC腦轉移的治療中具有良好的應用前景。有研究證實，以順鉑和依托泊苷一線治療方案為基礎加入貝伐珠單抗治療及后續貝伐珠單抗維持治療可明顯延長廣泛期SCLC患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），同時患者可耐受藥物引起的不良反應，但OS未見延長[19]。有研究采用貝伐珠單抗治療黑色素瘤腦轉移患者，結果發現，患者對貝伐珠單抗具有良好的耐受性，且貝伐珠單抗明顯改善了患者的臨床癥狀，減少了腫瘤周圍水腫的發生，延長了患者的生存時間[20]。研究發現，樂伐替尼（Lenvatinib）是一種靶向治療藥物，可抑制甲狀腺未分化癌腦轉移的發生，對甲狀腺未分化癌腦轉移具有較高的有效性[21]。其他VEGF抑制劑如沙利度胺、凡德他尼（Vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib）等在廣泛期SCLC中作用的相關研究正在進行中[19]。目前已進行了兩項關于沙利度胺治療的隨機臨床試驗，其對于患者生存期獲益方面的結果不太一致[22]。一項加拿大的隨機Ⅱ期臨床試驗結果發現，接受凡德他尼治療后，局限期SCLC患者的OS長于廣泛期SCLC患者[23]。一項雙盲隨機Ⅱ期臨床試驗分析了凡德他尼治療SCLC患者的臨床療效，結果顯示，局限期SCLC患者的總生存時間更長[24]。

4.2 PARP 抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用。PARP抑制劑（poly ADP-ri-bose polymerase inhibitor，PARPi）通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞凋亡，從而增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效[25]。PARPi作為廣泛期SCLC靶向治療的新選擇，在臨床中具有廣泛的應用前景，目前，他拉唑帕尼（Talazoparib）和維利帕尼（Veliparib）等PARPi藥物已進入Ⅲ期臨床研究，獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的PARPi藥物如奧拉帕利（Olaparib）、蘆卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）等已用于卵巢癌的臨床治療[26]。一項關于PARPi治療SCLC的隨機Ⅱ期臨床研究證實了SCLC復發患者可以從PARPi治療中獲益[27]。小分子PARPi如維利帕尼和他拉唑帕尼可以增強SCLC患者放化療的療效。一項Ⅰ期臨床試驗結果發現，第一階段臨床試驗中，SCLC復發患者對維利帕尼聯合順鉑和依托泊苷方案的治療是可耐受的，且安全性較高[28]，第二階段臨床試驗也正在進行中。有研究顯示，他拉唑帕尼是目前臨床上最有效的PARPi之一[29]。目前仍有相關研究正在進行中。

4.3 DLL3和EZH2抑制劑

Delta樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）在大多數SCLC中高表達，并抑制Notch受體通路的激活，從而促進SCLC的發生[30]。研究表明，Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一種DLL3靶向抗體-藥物偶聯物，在復發或難治性SCLC中具有明顯的抗腫瘤活性和耐久性[31]。Zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在SCLC中呈高表達，與SCLC的侵襲、增殖、轉移等均具有密切的關系。EZH2抑制劑可以增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[32]，有望成為SCLC的治療靶點。EZH2是表觀遺傳領域備受關注的抗腫瘤治療靶點，已有多種EZH2抑制劑處于臨床開發的不同階段，以用于多種實體腫瘤和血液學適應證的治療。目前，Tazemetosta（tEPZ-6438）是一種與EZH2抑制劑（EPZ011989）結構相似的同系物，具有高度選擇性，正被開發用于多種惡性腫瘤的治療[33-34]。正在進行的Ⅱ期臨床研究中，Tazemetostat治療SCLC的安全性較高，不良反應較少，骨髓抑制少見，僅有11%的患者出現≥3級血小板減少，僅有6%的患者出現≥3級中性粒細胞減少，表明Tazemetostat與化療聯合治療SCLC的安全性是可控的[32]。重要的是，靶向EZH2抑制劑在SCLC中具有最小的藥物活性，在SCLC藥物臨床開發時應盡早考慮聯合其他藥物進行療效評價。

4.4 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

高劑量的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是SCLC腦轉移和原發性腦腫瘤患者改善中樞神經系統功能的選擇性藥物。盡管表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型NSCLC患者腦轉移的發生率較高，較多NSCLC腦轉移患者從TKI的治療中獲益，但EGFR突變型SCLC腦轉移患者對TKI的治療未見明顯的反應性[35-36]。有研究顯示，與僅行EGFRTKI治療的EGFR突變型晚期NSCLC腦轉移患者相比，行EGFR-TKI聯合WBRT治療的患者的PFS明顯延長[37]。CALGB 30504試驗發現，接受舒尼替尼維持治療時，既往接受過PCI的廣泛期SCLC患者的PFS和OS長于既往未接受過PCI的患者（P＜0.05）；舒尼替尼單藥治療SCLC腦轉移具有較高的活性，且其與PCI在SCLC腦轉移的治療中可能具有協同作用[38]。Wuthrick等[39]研究發現，舒尼替尼聯合放療治療腦轉移具有較高的安全性，且臨床療效較好。有研究進行了高靈敏度基因組分析，發現TKI可以作為靶向治療SCLC腦轉移的新途徑，對于SCLC腦轉移患者是一種可以期待的治療方式[40]。

5 免疫治療

通過阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號轉導通路從而增強特異性T淋巴細胞是廣泛期SCLC的一種治療途徑。PD-1/PDL1抑制劑單藥或以PD-1/PD-L1抑制劑為主的多藥聯合治療方案對SCLC具有較好的療效。CD274基因編碼SCLC中的PD-L1蛋白，其局部擴增使PD-L1在部分SCLC中呈高表達[41]。SCLC對免疫檢查點抑制劑的敏感性較高。有研究發現，與單獨化療相比，阿特珠單抗（Atezolizumab）聯合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期SCLC可明顯延長廣泛期SCLC患者的OS和PFS[42]。關于帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯合卡鉑和依托泊苷化療在初診廣泛期SCLC治療中療效和安全性的Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-604）正在進行中。Ⅰ/Ⅱ期開放研究（CheckMate 032）發現，納武單抗（Nivolumab）聯合易普利姆瑪（Ipilimumab）二線治療廣泛期SCLC具有較高的有效率和生存率，且不良反應在可接受范圍內[43]。關于抗PD-1抗體帕博利珠單抗治療進展性實體腫瘤安全性和有效性的臨床研究（KEYNOTE-028）結果顯示，接受帕博利珠單抗治療后，SCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為29.2%，且藥物不良反應可控[44]。其他免疫檢查點在SCLC中作用的研究（NCT03043599、NCT01450761和NCT02046733）也在開展中。免疫檢查點抑制劑成為了SCLC腦轉移治療新的突破口[45]。

6 小結與展望

如何提高SCLC腦轉移患者的生存率是目前肺癌研究和治療領域的重點。PCI的早期療效值得肯定，但對術后SCLC和廣泛期SCLC的治療效果仍存在爭議。WBRT和SRS各有優勢，二者結合能夠取得較好的療效，但在最佳的分割劑量方式方面仍然存在爭議，仍需進一步研究。由于血-腦脊液屏障的存在，化療藥物在腦脊液中的濃度很低，對SCLC腦轉移的療效甚微。由于手術治療SCLC腦轉移存在諸多局限性和后遺癥，臨床開展較少，對于實施手術的患者，術后常需聯合其他治療方式。目前，靶向治療仍然是治療惡性腫瘤的主要趨勢，盡管靶向治療在SCLC腦轉移領域的成果較少，但SCLC中某些基因高突變率的發現，為SCLC腦轉移的靶向治療提供了重要依據；另外，腦轉移在其他腫瘤靶向治療領域的重大進展必將為SCLC腦轉移的靶向治療帶來啟發和思考。免疫治療為SCLC腦轉移的治療提供更多的選擇，但能否成為SCLC腦轉移的治療手段仍需進一步研究。