低危型妊娠滋養細胞腫瘤治療及預后的研究進展

朱晨辰，衛瑩，申震，周穎

安徽醫科大學附屬省立醫院婦產科，合肥 230001

妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一組與妊娠相關、起源于胎盤滋養細胞的惡性腫瘤，包括侵襲性葡萄胎（invasive mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CCA）、上皮性滋養細胞腫瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）和胎盤部位滋養細胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）[1]。根據國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）婦科腫瘤委員會2000年制定的解剖學分期和2002年修正的改良預后評分系統，GTN分為低危型和高危型。目前，低危型GTN患者治愈率高達90%～100%，但仍有25%的患者接受初始化療發生耐藥或治愈后復發[2]。截至2016年，低危型GTN經單藥化療后，耐藥率為10%～67%，復發率為1.3%～8.3%[3]。GTN患者中多數為年輕女性，因此盡量保留患者生育功能的同時，選取適合臨床治療方案以降低低危型GTN的耐藥性、復發率，減少不良反應發生率以提高患者的生活質量。現將低危型GTN治療及預后的研究進展綜述如下。

1 GTN 分型和鑒別診斷

臨床上，FIGO分期為Ⅰ～Ⅲ期且FIGO 2000評分≤6分的GTN被定義為低危型GTN，Ⅳ期或評分＞6分被定義為高危型GTN[4]。在GTN的診斷方面，除病史、臨床癥狀和體征外，血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）目前是GTN診斷及監測預后的血清學指標，但由于正常妊娠時滋養細胞大量分泌HCG，因此對于正常產后繼發GTN的早期診斷，或是在與異位妊娠和不全流產的鑒別診斷等方面存在一定局限性[1,5]。低危型GTN患者血小板計數明顯降低，血小板計數減少對于低危型GTN的診斷比血清HCG測定更敏感，也可作為早期檢測低危型GTN的可靠指標[6]。

2 低危型GTN的治療

FIGO 2000[4]是目前臨床上制訂GTN治療方案和評估患者預后情況的主要依據，低危型GTN患者目前治療原則是以化療為主，或適當結合手術和放療等綜合治療。當患者白細胞計數大于3 000/mm3或血小板計數大于100 000/mm3時，才開始進行治療[7]，在治療前，患者需進行一個全面的身體情況綜合評估，臨床醫師根據評估情況，結合患者自身意愿為其制訂治療方案。目前針對低危型GTN的治療一般有單藥化療、聯合化療和手術治療等。

2.1 療效判定指標

血清HCG值通常是用來判斷臨床療效的指標，患者治療和隨訪期間均需定期檢測血清HCG值，根據其下降趨勢判斷患者化療療效。目前，各研究中心對于HCG值下降情況的判斷標準并不完全相同。

美國John Brewer滋養細胞疾病中心[8]和英國查令十字醫院[9]將完全緩解定義為連續3周測定血清HCG值均在正常范圍（＜2 mIU/ml），將耐藥定義為連續3周測定血清HCG值下降均小于10%，或者測定值較上次上升超過20%。

患者發生耐藥、無法達到完全緩解或出現不能耐受的不良反應時需更換化療藥物，當血清HCG值在恢復正常6周后再次上升，排除妊娠后可診斷為復發[7,10-11]。而在澳大利亞昆士蘭滋養細胞疾病中心，治療期間患者血清HCG值下降小于10%或升高大于10%，可認為發生耐藥。若患者完全緩解后在為期1年隨訪中出現兩次血清HCG值的升高，則判斷其疾病復發[12]。

日本東京女子醫科大學和北京協和醫院婦產科均規定，若在療程中連續4周測定患者血清HCG值均在正常范圍（≤2 IU/L），則判斷其在血清學上達到完全緩解，此時可給予1～3次鞏固化療，之后停止化療進行隨訪。若患者連續兩次血清HCG值下降小于50%或者血清HCG值升高，則判斷其耐藥。若患者在停藥隨訪1個月后，再次出現血清HCG值上升且高于正常值，排除妊娠后可判斷其為疾病復發[13-14]。

綜合上述標準，筆者建議判斷GTN的標準如下，連續3周測定血清HCG值均在正常水平（正常水平以各中心實際標準為準）即可判斷患者完全緩解，給予3次鞏固化療后進行停藥隨訪；患者每接受一個療程的化療后血清HCG值未按對數下降或者血清HCG值升高，則判斷其耐藥；若患者在停藥隨訪1個月后，再次出現血清HCG值異常，排除妊娠后可判斷其為疾病復發。

各中心患者的納入方法、耐藥、緩解和復發定義的不同，藥物的使用劑量、給藥方式各不相同，導致研究者所得出的緩解率千差萬別，以下概述了目前臨床上常用的治療低危型GTN的幾種治療方案及其療效。

2.2 單藥化療

2.2.1 甲氨蝶呤 目前，臨床上治療低危型GTN常用的一線單一化療藥物有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、放線菌素D（actinomycin D，Act-D）及依托泊苷（etoposide，ETP）等。其中MTX是臨床上最常用的一線化療藥物，包括周療法、5天療法、MTX/四氫葉酸8天療法。MTX/四氫葉酸8天療法的方案為每一療程的第1、3、5、7天肌肉注射MTX 50 mg，第2、4、6、8天口服四氫葉酸15 mg，每14天重復，完全緩解率為57%～76%。由于使用四氫葉酸進行解毒，MTX/四氫葉酸8天療法不良反應輕微，但也因此價格昂貴且治療過程較為復雜，不方便使用[15-16]。

MTX周療法中，有劑量遞增注射和無劑量遞增注射兩種使用方法，研究表明劑量遞增注射MTX可以達到更好的療效[17-18]，化療方案為第一周MTX 30 mg/m2，之后每次增加 MTX 5 mg/m2，直到MTX達到50 mg/m2，緩解率可達81%，高于使用肌肉注射30 mg/m2和50 mg/m2無劑量遞增周療方案的患者（63.6%和70.8%）[18]。MTX周療法使用方便，治療費用較少，不良反應較輕微，但其耐藥率高，不適用于CCA患者或有轉移病灶的患者。

MTX 5天療法有肌肉注射和靜脈推注兩種給藥方式，連續5天靜脈推注MTX 0.4 mg/kg（最大劑量不超過25 mg），每兩周重復，完全緩解率超過80%，平均需9～10周完成治療[7,15]，相同劑量的情況下采用肌肉注射可有68%～83%的患者完全緩解[19-20]。兩種使用方法相比，靜脈推注MTX比肌肉注射療效高，但肌肉注射更為便捷，可操作性更強，便于管理實施。

MTX周療法方案與MTX/四氫葉酸8天療法治療低風險GTN具有相同的療效，但MTX周療法較MTX/四氫葉酸8天療法毒性更小、耐受性更好、更方便患者[17]。臨床上，MTX 5天療法的使用也較為廣泛，但目前還鮮有研究綜合比較所有方案并報道何為最佳用藥方案。

2.2.2 放線菌素D 臨床上，常用Act-D化療方案有單日療法和5日療法。Act-D單日療法為每兩周靜脈滴注1次Act-D 1.25 mg/m2，2～5個療程，完全緩解率可達78.3%～90.0%，且通常無嚴重不良反應[14,21]。Act-D 5日療法為連續5天靜脈注射Act-D 12 μg（/kg·d），每14天為1療程，完全緩解率可達75.0%。Act-D 5日療法的療效低于單日療法，且患者每兩周需住院5天接受治療，增加了患者的負擔[15]。

Act-D具有療程短，不良反應輕等優勢，但對皮膚等組織具有一定的傷害性，靜脈給藥時若不慎發生藥液外滲，易引起局部組織損傷。雖然Act-D較MTX的完全緩解率更高，治療所需療程更短，是美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中治療GTN的一線藥物，但其所需治療費用高昂[22]，因此對于經濟條件較差的患者，可選用MTX作為首選藥物，將Act-D作為MTX化療方案失敗后的替代方案，Act-D作為二線化療藥物將單藥治療低危型GTN的完全緩解率提高到94%[16]。

2.2.3 依托泊苷 ETP也是治療低危型GTN的一線化療藥物之一，靜脈注射ETP 100 mg（/m2·d）5天，每14天為1療程，其療效明顯優于MTX，完全緩解率達到90.6%。但其不良反應劇烈，主要為皮疹和肝損傷、脫發、惡心嘔吐、骨髓抑制、腹痛和子宮出血等[13,23]，并且ETP治療可能會增加患第二腫瘤的風險[24]，因此暫不作為一線治療方案的首選藥物。

2.3 聯合化療

2.3.1 初始化療 聯合化療方案通常作為耐藥后的二線化療方案使用，但因其緩解率較高，少數研究中心也將某些聯合化療方案作為相對高危的低危型GTN患者初始化療方案。使用MTX聯合Act-D（MACT）化療方案（Act-D 500 μg/d，靜脈注射5天，MTX 20 mg/d，肌肉注射5天，每14天為1療程）治療患者的完全緩解率可達79.1%，與單獨使用MTX或Act-D的患者相比有較好的療效，但同時MACT方案也導致了高達62.5%的不良反應發生率[25]。使用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）聯合Act-D化療方案[5-Fu 26～28 μg（/kg·d）+Act-D 6～8 μg（/kg·d），靜脈注射6～8天，每14天為1療程]，可以達到100%完全緩解，但它也帶來了重度骨髓抑制、劇烈惡心嘔吐、腹瀉、脫發等嚴重的不良反應[26]。盡管MACT方案和5-FU聯合Act-D化療方案對于治療低危型GTN具有良好的臨床療效，但由于這兩種化療方案的不良反應過于強烈，因而并不適合作為一線化療方案。

2.3.2 耐藥后化療 目前，臨床上多使用MTX或Act-D兩種單藥作為治療低危型GTN的一線化療藥物，發生耐藥時再根據此時血清HCG值選擇化療方案，但對于血清HCG的標準值各研究中心的標準尚不統一。耐藥發生時，當血清HCG值低于600 IU/L，93%患者可通過Act-D獲得完全緩解，血清HCG值大于600 IU/L的患者，若使用Act-D化療再次發生耐藥的風險占54%，因此需要接受聯合化療[27]。當血清HCG的標準值為300 IU/L或100 IU/L時，使用Act-D作為二線化療方案，緩解率可達94%或87%[15]。因此，患者出現耐藥時若血清HCG值低于300 IU/L，使用Act-D作為二線化療方案可以達到較高的緩解率，同時也降低聯合化療帶來的不良反應。但這些僅為國外的研究結論，目前臨床通常采用聯合化療方案作為耐藥后的挽救化療，因為一旦發生頑固的多藥耐藥，患者預后極差。

目前常用的聯合化療方案有ETP+MTX+Act-D+環磷酰胺+長春新堿（EMA-CO）、ETP+MTX+Act-D（EMA）、ETP+Act-D（EA）、ETP+順鉑（EP）等。聯合化療方案通常具有更高的療效，但也會產生更多不良反應。由于EMA-CO方案在長期應用時環磷酰胺和長春新堿會產生比較劇烈的不良反應，因此有些中心僅使用EMA作為MTX單藥化療耐藥患者的二線治療方案，即使仍有較嚴重的不良反應，但96%的緩解率和治療時間明顯縮短，使得EMA仍是耐藥后不錯的化療方案選擇[28]。不良反應較小療效較高的EA方案同樣可以作為二、三線治療方案，完全緩解率可達87%及以上，2～3個療程血清HCG值可恢復正常[29-30]。

2.4 鞏固化療

研究顯示，當血清HCG值水平恢復正常范圍后，患者體內仍可能殘留105個腫瘤細胞，3%～10%的患者會發生疾病復發[5]，一旦腫瘤復發，患者將必須接受化療。當血清HCG值降至正常后，若不進行或僅進行一次鞏固化療，疾病的復發率分別為9.8%和6.1%，而進行兩次以上鞏固化療會明顯降低疾病復發率[31]。因此需要進行必要的多次鞏固化療來降低復發的風險。當血清HCG值恢復正常后，接受2次鞏固化療的患者比接受3次鞏固化療的患者復發率高[32]，因此進行3次鞏固化療是比較合適的，這也是目前臨床上較為廣泛接受的方案。

2.5 耐藥相關因素

已知的GTN耐藥相關因素有年齡、末次妊娠結局、據末次妊娠間隔時間、治療前血清HCG值、FIGO分期及評分、病理類型、腫瘤直徑、是否發生轉移及轉移灶的位置和大小等，但其中的一些相關因素在FIGO預后評分系統中所占的比重亟待進一步探討。

目前臨床反饋的數據顯示，FIGO 2000評分為1～2、3～4和5～6分的GTN患者耐藥發生率分別為13%、32%和48%[16]，5～6分的患者耐藥率是1～4分患者的14倍[33]，因此無法完全以FIGO 2000評分≤6分作為高危和低危的區分。即使均為低危型GTN患者，但不同FIGO 2000評分的患者也應區別對待，進一步對低危型GTN患者細化FIGO 2000評分對于指導低危型GTN的治療具有很重要的意義。

治療前，在FIGO 2000評分系統中，GTN患者的分數不同所對應的血清HCG值也不同，其中與耐藥密切相關的是血清HCG值大于105IU/L。治療前，血清HCG值＞105IU/L與血清HCG值≤105IU/L的GTN患者相比，前者發生耐藥的風險是后者的6倍[33-34]，并且達到完全緩解所需的時間明顯延長[35]。因此，治療前血清HCG值超過105IU/L在FIGO 2000評分系統中所對應的分值是否合適，仍需進一步研究。

此外，腫瘤直徑超過3 cm、診斷為GTN時據上次妊娠時間超過4個月、腫瘤發生轉移，這些因素分別使GTN患者發生耐藥的風險高出了7倍、3倍和8倍[33]。廣泛的轉移病灶與耐藥和預后具有一定相關性，但很大程度上取決于使用的影像學檢查方法，其中，X線檢查是簡單、實用的有效檢查方法。

2.6 手術

臨床上對于低危型GTN，化療藥物已經可以達到比較令人滿意的結果，尤其是有生育要求的女性，外科手術通常不作為低危型GTN的首選治療方案。但手術可有效減少化療次數，控制腫瘤的出血，切除轉移病灶或持續耐藥患者子宮內的病灶，從而輔助化療藥物更有效的治療。低危型GTN的手術治療方式一般為全子宮切除術、子宮病灶切除術、二次清宮術、轉移病灶切除術等。

對于無生育要求且有GTN家族史的患者，相比僅使用化療藥物作為初始治療，使用MTX、Act-D單藥化療方案前或同時行全子宮切除術，可以有效減少化療療程數并且降低藥物使用總劑量，67.6%的局灶性病灶的患者僅通過手術治療就達到了完全緩解[33]。對于發生耐藥的患者，在接受二線化療藥物的同時，進行全子宮切除術、子宮錐形切除術或肺葉切除術，最終均可獲得完全緩解[36-37]。

雖然二次清宮術對于低危型GTN有一定的療效且不良反應小，但是當病灶侵襲子宮內膜、血清HCG值大于105IU/L、子宮體積增大時，二次清宮術療效甚微，且出血和穿孔的風險極大升高。在英國，當病灶局限于子宮且血清HCG值小于5000 IU/L時，只進行二次清宮術，血清HCG值大于5000 IU/L時，70%的患者在二次清宮術后仍需進行單藥化療[5]。

GTN中最常見的轉移病灶切除術為肺葉切除術，在進行肺葉切除術之前必須充分檢查以排除其他活動性病變的可能。發生耐藥的GTN患者尤其病灶是單側單發肺葉結節患者，進行肺葉切除術可以有效提高完全緩解率。對于發生腦轉移的患者，有顱內單發周圍型病灶時，基于繼發性顱內出血的急性期減壓目的，可進行開顱手術。或是對化療藥物耐藥的患者疾病復發，并且出現顱內單發病灶時也可進行開顱手術[36]。

3 預后

低危型GTN作為治愈率接近100%的惡性腫瘤，其疾病治療方案在臨床上已日漸成熟，患者在疾病治愈后通常可恢復正常生活，大部分患者仍保留生育功能。

沒有生育要求的女性進行子宮切除術作為化療的輔助治療，對于患者預后是有明顯幫助的，可以明顯降低復發和耐藥風險。為有生育要求的年輕女性進行手術，可以選擇僅切除子宮病灶以保留其生育功能，也可以有良好的預后，且妊娠率可達80%以上[35]。94%的患者可在化療結束1年內恢復正常月經，國內外醫院均有多起GTN治愈后健康分娩的病例，且新生兒的生長發育與普通新生兒并無區別[35-36]。黑人女性患者與白人、亞洲女性患者相比更為年輕化，并且痊愈后有更多的生產例次。而亞洲女性患有低危型GTN比白人和黑人女性預后更差，這可能與亞洲女性的人類表皮生長因子受體2過表達等高危因素有關[37]。

雖然，低危型GTN的治愈率已達理想水平，但臨床耐藥發生率仍然很高，與預后相關的因素也尚未完全明確，對于FIGO 2000評分是否該重新劃定低危與高危的范圍尚存疑慮。因此仍需進一步研究積累相關證據，明確低危型GTN預后相關的因素，從而早期采取針對性的干預措施，為患者提供最合理的治療方案，進一步提高臨床醫師對低危型GTN的診治水平。