支鏈氨基酸與2型糖尿病的聯系*

王佳美 綜述，劉欣躍 審校

(蘭州大學第二醫院檢驗中心，甘肅蘭州 730030)

支鏈氨基酸(BCAA)是必需氨基酸，由亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸組成[1]，是直接或間接影響代謝的重要營養信號。BCAA在膳食蛋白質中相對豐富，占蛋白質攝入量的15%～20%，而且在食入含蛋白質的膳食后增加[2]。研究表明，BCAA豐富飲食與代謝健康之間存在正相關關系，包括體質量調節、肌肉蛋白質合成和葡萄糖穩態[2-3]。盡管BCAA對代謝健康有積極影響，但BCAA水平的升高與人類和嚙齒類動物發生胰島素抵抗和2型糖尿病(T2DM)風險的增加有關[4]。

1 BCAA與代謝

1.1BCAA的代謝過程 BCAA是不能在生物體中從頭合成的必需氨基酸，循環BCAA的水平可以通過飲食攝入和組織中蛋白質降解來生成，飲食中這些氨基酸主要存在于肉、雞、魚、乳制品和雞蛋中[1]。機體攝入蛋白質后，BCAA在外周組織中代謝，支鏈氨基轉移酶(BCATm)的線粒體亞型催化代謝反應的第一步，這一過程需要吡哆醛作為氨基載體，通過該過程BCAA與2-酮戊二酸產生支鏈酮酸和谷氨酸。BCAA代謝途徑的下一步由多酶線粒體支鏈α-酮酸脫氫酶復合物(BCKDC)催化[2]。BCKDC將亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸不可逆地氧化成它們各自的酮酸，形成乙酰輔酶A、丙酰輔酶A和2-甲基丁酰輔酶A，進入三羧酸(Krebs)循環，導致ATP形成[3-5]，提供宿主進行生命活動所需能量，參與機體代謝健康。

另一方面，BCAA可通過減少食物攝入量向能量平衡進行負反饋調節。雷帕霉素(mTOR)是氨基酸和胰島素之間相互干擾的重要信號傳遞介質。下丘腦亮氨酸是一種能通過激活哺乳動物的mTOR靶點來減少攝食量的營養信號[6]，在快速進食過程中，mTOR在下丘腦內側弓狀核(ARC)神經元內被強烈地、選擇性地激活，下丘腦內側基底部(MBH)中的亮氨酸水平參與前腦/后腦神經回路，通過減少食物攝入量負反饋調節能量平衡[7]。COTA等[6]認為，機體通過這些下丘腦BCAA敏感反應可維持生物體的代謝平衡。

1.2BCAA血漿水平升高的機制 BCAA作為合成代謝信號可評估能量消耗組織如骨骼肌和脂肪組織的生長。BCAA能通過刺激雷帕霉素復合物(mTORC)1信號通路來調節mRNA的翻譯，即亮氨酸激活的mTOR通過增加利用其下游效應蛋白真核起始因子eIF4E和磷酸化eIF4G，加快mRNA翻譯，從而加速蛋白質的合成[8]。但在肥胖和T2DM胰島素抵抗患者的脂肪組織中，BCAA代謝酶基因的表達通過一種不確定機制而顯著降低，從而導致血漿BCAA水平升高[9]。如BCKDC作為催化BCAA代謝過程的一種多酶復合物，其表達和活性可以通過許多與肥胖、胰島素抵抗和T2DM有關的代謝因子來改變。BCKDC及其激活因子蛋白磷酸酶1K(PPM1K)線粒體亞型的突變可導致BCAA和支鏈α-酮酸(BCKA)的積累[10-11]，通過急性運動[12]或調節BCKA[13]改變的BCKDC活性也可以調節血漿BCAA水平，而BCKDHA、PPM1K、IVD和KLF15已被指定為人類肥胖和(或)T2DM的候選基因。實際上，對膠質細胞、大腦皮層或大鼠肝細胞使用集中BCKA或用亮氨酸的α-酮酸(α-KIC)治療，都會使線粒體功能紊亂[14]，導致BCAA代謝障礙，誘導機體BCAA血漿水平升高。

2 BCAA與T2DM

2.1BCAA誘導胰島素抵抗的機制 胰島素抵抗是導致T2DM代謝失調的主要和最早發現的缺陷之一[15]。 多項流行病學研究表明，循環BCAA的空腹水平增加與胰島素抵抗增加有關[2]。最近的一項研究表明，BCAA水平通過促進脂肪在肌肉中積累，跨血管內皮運輸3-羥基異丁酸(一種BCAA纈氨酸的分解代謝中間產物)而引起胰島素抵抗[16]。然而，其他研究表明，循環BCAA水平增加可能是胰島素作用受損的結果，并且僅是胰島素抵抗增加的標志物[16]。因此，BCAA與胰島素抵抗的關系值得進一步探討。

盡管目前尚不清楚BCAA是否是胰島素抵抗的致病因素，或者是否是胰島素作用受損的生物標志物，但BCAA營養信號在胰島素抵抗中的參與已經出現。高水平的BCAA持續激活mTORC1，通過磷酸化胰島素受體底物1(IRS-1)導致胰島素抵抗。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶(PIK)相關蛋白激酶家族。mTOR信號可調節細胞的生長、分化、存活和代謝等關鍵的發育過程[17]。mTOR至少存在于2個生化性質和功能不同的復合物中，即MTORC1和MTORC2[18]。mTORC1從多種細胞外和細胞內信號通路，如生長因子、細胞能量狀態、細胞氧水平和氨基酸利用率來調節細胞生長。mTORC1由mTOR的調節相關蛋白組成，其最著名的下游靶標是4EBP1和S6K1，它們調節mRNA翻譯起始和延伸，從而調節蛋白質合成[17]。胰島素可激活mTOR，然后激活mTORC1下游靶標核糖體S6K1，通過磷酸化S6調節蛋白翻譯的起始和延伸[19]。與YU等[20]的研究結果一致，激活的mTOR或激活的S6K1磷酸化IRS-1，導致胰島素信號傳導受阻。另一方面，BCAAs激活的mTORC1抑制IRS-1產生，導致胰島素傳導阻滯，產生胰島素抵抗。

此外，蛋白激酶B(PKB，又稱Akt)與mTOR/S6K1存在負反饋調節，抑制胰島素反應，Akt通過磷酸化結節性硬化復合體1/2(TSC1/2)活化mTOR/S6K1，而高活性S6K1和mTOR通過誘導IRS-1絲氨酸磷酸化負調節Akt，破壞其與胰島素受體的相互作用并導致降解。在胰島素抵抗的受試者中，如肥胖和T2DM患者，長期高水平的氨基酸可以維持mTOR/S6K1的超活化，其共同作用以建立負反饋通路，如增加葡萄糖攝取和糖原合成，降低葡萄糖合成。BCAAs和膳食蛋白質還可促進胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的釋放[21]，影響小鼠的胰島素應答和胰島素內分泌效應。

2.2BCAA血漿水平升高與T2DM的相關性 最近的代謝組學研究和綜合代謝譜研究表明，在某些肥胖或T2DM動物模型以及在肥胖或T2DM患者中，存在正常氨基酸代謝紊亂和特定氨基酸(通常為BCAA)水平增加[22-23]。伴隨著持續的mTORC1的激活，BCAA的代謝障礙與胰島素抵抗和T2DM存在明顯的相關性，因為血漿中可能存在毒性中間產物和BCAA水平的積累。

COTA等[6]指出，BCAA、芳香族氨基酸和BCAA副產物與胰島素敏感性和穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的相關性最強。此外，BCAA與胰島素抵抗的優先關聯在正常體質量健康人群中也被證實。用質譜法測定191種代謝物的結果表明，BCAA和甘油水平的下降對胰島素敏感性有很強的預測作用[24]。CHEN等[22]進行的一項病例對照研究表明，血漿BCAA水平與空腹胰島素水平相關，并能預測未來糖尿病的風險，特別是在肥胖者和空腹血糖水平升高的人群中。同時，HATTERSLEY等[25]指出，在不改變體質量的前提下，少脂飲食可以調節氨基酸和BCAA代謝信號，提示氨基酸代謝信號可以用來評估糖尿病的風險。此外，FIEHN等[26]的研究證實了BCAA信號與胰島素抵抗之間的聯系，在美國T2DM女性受試者中，>350種代謝物中的亮氨酸和纈氨酸水平增加。而且，BCAA水平的升高預示著將來可能出現胰島素抵抗或T2DM[27]。

因此，BCAA雖然未確定為胰島素抵抗或T2DM的致病因素，但其與胰島素抵抗和T2DM的高度相關性可作為預測因子，檢測T2DM的發生風險和發展進程。

3 治療靶點

T2DM是一種復雜多基因疾病，通常與肥胖有關。因此，T2DM患者可從飲食方面改善病情。研究表明動物蛋白與發生T2DM有較高的相關性，而蔬菜蛋白則與較低的T2DM風險有關[28]。這些結果表明，蛋白質來源除了數量外，還可能與T2DM的發展有關。事實上，肉類，特別是紅肉的攝入量增加，導致患T2DM的風險更高[29]。因此，對于易患糖尿病的人群或者T2DM患者而言，應注意飲食中總蛋白和動物蛋白的攝入，從飲食方面改善身體代謝健康，提高患者身體素質和預后。

另一方面，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)配體有胰島素致敏作用，其包括胰島素敏化噻唑烷二酮類藥物，可參與數百個基因的轉錄與調控。PPARγ配體已廣泛用于研究影響胰島素敏感性的生理和分子變化[30]，BCAA途徑的誘導程度與PPARγ配體處理誘導的胰島素敏感程度相關。PPARγ配體治療特異性與胰島素敏感程度和BCAA代謝途徑的調節相關，數據表明PPARγ配體可誘導脂肪組織中BCAA降解，可作為補償性代謝轉變，在肥胖的營養過剩狀態下減輕BCAA水平，降低機體的胰島素抵抗。因此，治療T2DM可從降低患者體內BCAA水平著手，增強機體的胰島素敏感程度，進一步改善病情。

4 結 論

盡管BCAA補充和富含BCAA的飲食有積極作用，由于循環BCAA水平，胰島素抵抗性肥胖癥和T2DM之間的關聯，BCAA水平作為未來胰島素抵抗或T2DM的預測因子也將被考慮。升高的BCAA刺激mTORC1和IRS-1絲氨酸磷酸化后導致胰島素抵抗和其他代謝紊亂。然而，最近的研究引發了關于由BCAA水平生理變化引起的mTOR激活是否足以或必需引起胰島素抵抗和隨后的代謝紊亂的問題。最近的研究發現，直至糖尿病發病后6個月，UCD-T2DM大鼠模型中BCAA水平未升高[31]。這些結果提示，BCAA水平的增加不足以引起大鼠模型系統中的胰島素抵抗和T2DM，BCAA代謝受損也會增加胰島素抵抗患者的BCAA水平。另一方面，BCAA的積累促進了與應激激酶刺激和β細胞凋亡相關的線粒體功能障礙[2]，這些通常與胰島素抵抗和T2DM有關。因此，高水平BCAA在代謝中所起的作用值得進一步研究。

總之，最近的研究提出了BCAA與胰島素抵抗之間的密切關聯，BCAA增加可誘導胰島素抵抗的機制。有關BCAA信號傳導途徑和BCAA代謝的新發現拓寬了對胰島素抵抗的認識。然而，BCAA是否僅僅是胰島素抵抗的標志物，或者它們是否是胰島素抵抗的直接促成因素仍不確定。此外，BCAA的信號通路和代謝可能成為治療胰島素抵抗和T2DM的治療靶點。因此，以降低機體BCAA水平的PPARγ配體治療可作為新的治療靶點，進一步改善T2DM的治療水平。