鹽酸嗎啡注射液輸液穩(wěn)定性研究*

梁 平 ，侯 娟 ，李芮琳 ，馮章英 ，李朝悅 ，劉 江 △

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011； 2.河北省平山縣人民醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

嗎啡為阿片的主要生物堿，鹽酸嗎啡作為常用阿片類鎮(zhèn)痛藥，主要作用于μ受體，對(duì)絕大多數(shù)急慢性疼痛的鎮(zhèn)痛效果良好。對(duì)于口服鹽酸嗎啡仍不能減輕的重度疼痛，給予皮下、靜脈和鞘內(nèi)持續(xù)泵入能明顯緩解[1]。對(duì)于難治性疼痛或術(shù)后不能口服嗎啡的患者，常給予靜脈、鞘內(nèi)、硬膜外或皮下給予持續(xù)自控鎮(zhèn)痛。自控鎮(zhèn)痛泵為新型鎮(zhèn)痛裝置，可隨身佩帶，持續(xù)泵入使血藥濃度維持穩(wěn)定，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。但嗎啡易受光照、有機(jī)物質(zhì)及pH的影響，有研究報(bào)道，嗎啡避光持續(xù)輸注24 h穩(wěn)定性良好[2]，但pH和輸液袋材質(zhì)是否影響其長期（如7 d）輸注穩(wěn)定性目前國內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究中模擬臨床輸液條件，對(duì)不同溫度下、不同材質(zhì)輸液器中鹽酸嗎啡持續(xù)7 d以上的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為臨床嗎啡長期持續(xù)泵入給藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters E2695型高效液相色譜儀，包括2487紫外檢測(cè)器（美國Waters公司）；TC-100型恒溫箱（天津市金洲科學(xué)儀器有限公司）；E-201-C型pH復(fù)合電極（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司）；AB104-S型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；無線鎮(zhèn)痛泵專用儲(chǔ)液藥盒（江蘇人先醫(yī)療科技有限公司）；一次性使用無菌溶藥注射器（50 mL，山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司）；硼酸玻璃瓶（100 mL，上海驪葆科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸嗎啡對(duì)照品（青海制藥廠有限公司，批號(hào)為20150505，純度大于99.0%）；鹽酸嗎啡注射液（沈陽第一制藥廠，批號(hào)為151112-2，規(guī)格為每支10 mg∶1 mL）；水為0.9%氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，批號(hào)為 5L84G4，規(guī)格為每瓶 500 mL ∶4.5 g）；甲醇、乙腈均為色譜純，醋酸、庚烷磺酸鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

色譜柱：Diamonsil C18柱（200 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇 -水（28∶72，V/V，含 1.39% 醋酸和2.54 mmol/L庚烷磺酸鈉）；流速：0.8 mL/min；檢測(cè)波長：285 nm；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。在此色譜條件的色譜圖見圖1。

2.2 溶液制備

稱取鹽酸嗎啡對(duì)照品0.2 g，精密稱定，置50 mL容量瓶，用水溶解并定容，搖勻，制得鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度為4.0 g/L的對(duì)照品溶液，遮光密閉儲(chǔ)存。取樣品1支，加水40 mL，制成鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度為0.25 g/L（臨床常規(guī)鞘內(nèi)用量）的供試品溶液。以水為空白對(duì)照溶液。

圖1 高效液相色譜圖

2.3 方法學(xué)考察

線性關(guān)系考察：稱取對(duì)照品溶液適量，精密稱定，加水稀釋成鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度分別為0.1，0.3，0.5，1.0，2.0 g/L的系列對(duì)照品溶液。按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度（X）為橫坐標(biāo)、峰面積（Y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=6×106X+18 516，r2=0.999 7（n=5）。結(jié)果表明，鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度在0.1～2.0 g/L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：精密量取同一對(duì)照品溶液適量，分別稀釋成低、中、高質(zhì)量濃度（0.1，0.3，0.5 mg/mL）的待測(cè)溶液，按擬訂色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，連續(xù)測(cè)定3 d，記錄峰面積。結(jié)果的RSD，日內(nèi)精密度為1.78%～3.68%（n=6），日間精密度為 1.32% ～3.01%（n=9），表明儀器精密度良好。

重復(fù)性試驗(yàn)：精密取樣品適量，依法制備供試品溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，并計(jì)算含量。結(jié)果鹽酸嗎啡平均含量為 0.249 g/L，RSD為2.00%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

回收試驗(yàn)：取低、中、高質(zhì)量濃度（0.1，0.3，0.5 g/L）的對(duì)照品溶液各適量，共9份，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，并計(jì)算回收率。結(jié)果回收率分別為（96.25±0.04）% ，（90.56±0.04）%，（94.57±0.05）% ，RSD為 0.30% （n=9）。

2.4 穩(wěn)定性考察

取供試品溶液適量，共6份，于25℃（室溫）和37℃（體溫）下，分別置自控鎮(zhèn)痛泵、玻璃瓶、普通注射器中，放置 0，1，2，3，5，7，9，11，13，15 d 時(shí)，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，并計(jì)算鹽酸嗎啡的質(zhì)量濃度，以pH復(fù)合電極測(cè)定其pH，觀察其外觀變化。結(jié)果見表1和表2。結(jié)果表明，自控鎮(zhèn)痛泵、玻璃瓶及普通注射器中，25℃及37℃條件下放置15 d內(nèi)溶液外觀透明澄清，pH未見明顯變化；含量測(cè)定結(jié)果顯示，15 d內(nèi)，3種容器中鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度基本穩(wěn)定。

表1 鹽酸嗎啡溶液在擬訂條件下的pH變化（±s，n=5）

表1 鹽酸嗎啡溶液在擬訂條件下的pH變化（±s，n=5）

時(shí)間 自控鎮(zhèn)痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 2 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃4.33±0.05 4.38±0.08 4.19±0.11 4.29±0.06 4.32±0.07 4.40±0.08 4.13±0.06 4.45±0.02 4.22±0.10 4.31±0.04 37℃4.37±0.09 4.45±0.05 4.37±0.05 4.26±0.12 4.33±0.04 4.45±0.07 4.24±0.11 4.41±0.05 4.44±0.06 4.36±0.06 25℃4.55±0.07 4.48±0.09 4.58±0.05 4.62±0.11 4.46±0.08 4.50±0.06 4.38±0.12 4.42±0.09 4.52±0.06 4.54±0.05 37℃4.82±0.06 4.88±0.05 4.77±0.12 4.88±0.06 4.87±0.09 4.99±0.11 4.84±0.08 4.83±0.06 4.84±0.07 4.86±0.09 25℃4.81±0.07 4.89±0.06 4.88±0.06 4.81±0.05 4.87±0.08 5.06±0.10 5.02±0.06 5.03±0.09 5.05±0.07 5.03±0.08 37℃4.83±0.11 4.93±0.09 4.87±0.06 4.95±0.12 4.95±0.09 4.82±0.07 4.95±0.12 5.07±0.10 5.01±0.08 4.98±0.08

表2 鹽酸嗎啡溶液的含量測(cè)定結(jié)果（±s，μg/mL，n=5）

表2 鹽酸嗎啡溶液的含量測(cè)定結(jié)果（±s，μg/mL，n=5）

注：放置2 d時(shí)數(shù)據(jù)未統(tǒng)計(jì)。

時(shí)間 自控鎮(zhèn)痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃254.2±5.3 254.2±4.6 251.2±4.2 250.4±6.8 241.4±4.8 241.1±6.4 239.7±9.7 240.2±9.5 240.2±9.4 37℃253.1±8.2 251.2±7.0 250.9±7.3 250.6±9.7 248.7±6.9 247.5±7.1 247.4±6.4 247.4±9.2 247.0±7.3 25℃249.9±7.6 248.5±7.8 240.2±6.5 230.5±6.9 231.5±8.3 229.6±6.4 221.5±7.7 218.4±8.1 231.0±7.0 37℃249.5±9.3 247.3±7.2 246.9±8.9 246.9±7.1 240.2±8.0 237.6±9.2 234.6±7.4 226.7±8.0 226.9±7.9 25℃269.1±2.4 269.1±2.2 269.1±2.2 267.4±1.9 237.3±6.8 247.6±2.8 247.6±8.5 246.5±1.2 243.2±1.6 37℃254.5±1.3 254.4±1.3 254.7±0.4 255.1±1.1 249.8±0.4 247.4±1.6 247.7±5.8 234.6±5.8 235.4±0.6

3 討論

預(yù)試驗(yàn)中，鹽酸嗎啡含量測(cè)定的流動(dòng)相成分參考了國內(nèi)外文獻(xiàn)方法[3]，但所得色譜峰峰形不佳且基線不穩(wěn)；后采用嗎啡注射液原廠家的藥品檢驗(yàn)方法[4]，所得色譜峰基線穩(wěn)定、分離效果好、峰形尖銳。應(yīng)用高效液相色譜法測(cè)定嗎啡含量時(shí)，還應(yīng)注意濕度對(duì)結(jié)果的影響，本實(shí)驗(yàn)室環(huán)境相對(duì)濕度小于60%[5]。

對(duì)于常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物無法控制的疼痛或不能耐受鎮(zhèn)痛藥物副作用的難治性疼痛，通常會(huì)采用鎮(zhèn)痛泵輸入系統(tǒng)給藥，應(yīng)用小劑量的鎮(zhèn)痛藥可以達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，且副作用少。但嗎啡易受多種因素影響，故該試驗(yàn)?zāi)康氖墙鉀Q在臨床避光條件下，藥物穩(wěn)定性面臨的主要問題，即溫度變化和不同材質(zhì)輸液器對(duì)藥物的穩(wěn)定性是否有影響。國外研究顯示，嗎啡室溫下能穩(wěn)定3～15 d[6-7]，在37℃下能穩(wěn)定90 d[8]，但對(duì)于國產(chǎn)鹽酸嗎啡的穩(wěn)定性，國內(nèi)有24 h及72 h穩(wěn)定的報(bào)道[4，9]，但關(guān)于在不同材質(zhì)、不同溫度條件下鹽酸嗎啡注射液的穩(wěn)定性研究鮮有報(bào)道。本試驗(yàn)中將不同溫度、不同材質(zhì)輸液器綜合起來對(duì)鹽酸嗎啡注射液進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，15 d內(nèi)，外觀透明澄清及pH未見明顯變化；鹽酸嗎啡質(zhì)量濃度保持平穩(wěn)，略有下降，考慮該試驗(yàn)為避光條件下進(jìn)行，因此其溶液質(zhì)量濃度下降可能與不同材質(zhì)輸液器的吸附相關(guān)[10]。在臨床工作中，藥師建議在37℃或25℃避光條件下，選用不同輸液材質(zhì)，鹽酸嗎啡注射液溶于0.9%氯化鈉注射液后可持續(xù)泵入15 d，穩(wěn)定性較好。