某骨傷專科醫院超藥品說明書用藥情況調查與分析

陳劍鋒，鄭淑敏

（福建省泉州市正骨醫院藥劑科，福建 泉州 362000）

美國醫院藥師協會（ASHP）明確off-label uses的含義為適應證、給藥方法或劑量在美國食品藥物管理局（FDA）批準的藥品說明書之外的用法[1]，即為超藥品說明書用藥（以下簡稱“超說明書用藥”）。超說明書用藥普遍存在[2]，包括適應證、給藥途徑、給藥劑量、給藥頻次、療程或適應人群等與藥品說明書注冊的內容不符，或超出相關規定。目前，國內超說明書用藥情況調查多集中于綜合醫院（特別是兒科）及兒童醫院，骨傷專科醫院尚未見系統分析。本研究中從門診、急診化學藥品與生物制品處方著手，旨在調查和揭示骨傷?？漆t院超說明書用藥情況，為該類專科醫院制訂超說明書用藥管理制度提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：超適應證；超給藥途徑；超給藥劑量，包括日劑量和單劑量；超給藥頻次；超療程；超適應人群，包括兒童、老年人、孕婦、哺乳期婦女及禁忌證；超濃度及溶劑。

排除標準：診斷為“開藥”“購藥”“體檢”“門診手術處方”“拍片”等；正文中僅有氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、滅菌注射液用水等溶劑；無適應證用藥；未見與用藥相關的診斷、癥狀、體征、實驗室檢查、影像學檢查等；明顯的給藥劑量錯誤或劑量單位錯誤等。

處方抽取與數據采集：從醫院信息系統（HIS）提取2015年所有門診、急診處方數據（包括賬戶IC號、處方號、科室、性別、年齡、診斷及處方正文，必要時補充查詢體質量、病歷記錄及實驗室檢查），利用Excel 2010軟件生成不重復隨機數字，通過與處方號對應，逐月、按科室分層隨機抽取化學藥品與生物制品處方。

1.2 判定標準及方法

判定標準：以實際使用藥品的說明書為標準。如因故更換生產廠家的，則參照新廠家的說明書。

判定方法：符合納入、排除標準，特殊情況判定方法如下。說明書的適應證符合門診、急診病歷所記錄的主訴、癥狀或實驗室檢查，不判斷為超說明書用藥。說明書的適應證與處方臨床診斷的疾病可能出現的癥狀相符時，不判斷為超說明書用藥，但不包括該疾病進行性發展中可能出現的并發癥，也不包括其他藥物可能引起的不良反應。已判定為超適應證用藥的情況下，如果說明書注明的用法用量等項僅為相應適應證的，則不再進行用法用量等項超說明書用藥評價；如未指定適應證的用法用量，則仍照常評價其超說明書用藥情況。藥品給藥劑量和給藥頻次與說明書不符，但說明書用法用量項標注有“或遵醫囑”“視個體或視病情而定”“酌情增減”等時，不判斷為超說明書用藥。藥品說明書所注明療程在《處方管理辦法》規定的處方日（處方一般不得超過7 d用量，急診處方一般不得超過3 d用量）范圍內的，所抽查處方未按說明書用藥的判斷為超療程用藥；超出《處方管理辦法》規定范圍的，則通過該患者賬戶IC號查詢該次處方前、后是否有連貫用藥處方或住院醫囑進行判斷；無法獲得用藥情況的，按未用藥處理。說明書未提及妊娠期/哺乳期婦女、兒童及老年人用藥信息，相應項目下注明“尚不明確”或“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”，則判斷為超適應人群用藥；若標示為用法用量“酌減”“或遵醫囑”“根據患者生化指標/疾病治療需求”“慎用”“使用前請咨詢醫師或藥師”等，則不判斷為超說明書用藥。藥品說明書標示有“酌情減量”“需減量應用”等情況但缺乏具體減量標準的，不進行超說明書評價。

1.3 審核方式

處方審核實施雙人復核，出現分歧則通過討論或由第三方協助解決。

1.4 樣本量估計與分層抽樣

采用單純隨機抽樣估計總體率計算所需樣本量[n= （μα/2）2·π（1- π）/δ2，nc=n/（1+n/N）]。據報道，國內超說明書用藥比例為15% ～40%[3]，因此 π取最大 0.4，α 取 0.05，查得 μ0.05/2=1.96，δ取 0.02，n≈2 305。以所抽樣科室的門診、急診處方總數62 493張計算，則nc≈2 223，即樣本量為2 223張。N為總樣本量。

按ni=nNi/N的方法，采用月份及科室等比例分層抽樣，最終計算出抽樣處方樣本總數為2 227張，大于2 223是由于ni取整造成的誤差。

2 結果

2.1 超說明書用藥比例

詳見表1。剔除明顯不合理處方，剩余處方2 213張，用藥記錄5 375條，共涉及藥品品規193個。其中π（1- π）=0.66×0.34=0.22，低于估計值（0.24），說明樣本數量符合要求。

表1 超說明書用藥比例

2.2 超說明書用藥類型

詳見表2。同時有2種及以上超說明書用藥類型的用藥記錄有425條。

表2 超說明書用藥類型分布[條（%）]

2.3 超說明書用藥藥品分類排名

詳見表3。超說明書用藥藥品數分類排名前3的為消化系統用藥、內分泌系統用藥和抗風濕藥。其中，消化系統用藥主要包括胃酸分泌抑制劑，內分泌系統用藥主要包括骨質疏松用藥。

表3 超說明書用藥藥品分類排名[條（%）]

2.4 超說明書用藥藥品排名

詳見表4。超說明書用藥數排名前3的藥品是奧美拉唑腸溶膠囊、美洛昔康片和巴氯芬片。奧美拉唑腸溶膠囊主要為超適應證用藥，美洛昔康片主要為超給藥頻次用藥，而巴氯芬片超適應證用藥和超給藥頻次用藥均較多。

3 討論

我院門診、急診處方超說明書用藥情況較普遍，超說明書用藥比例高于國內相關報道[3-6]，甚至要高于綜合醫院兒科和兒童醫院門診。從判斷標準來看，國內相關文獻報道的超說明書用藥判斷依據大多注明為原國家食品藥品監督管理總局批準的最新版藥品說明書，僅李英等[3]的報道判斷依據包括“同通用名的藥品說明書”。而張伶俐等[4-5]報道的四川某醫院兒科住院患兒超說明書用藥情況調查中，其判斷標準除前述最新版藥品說明書外，同時還注明采用雙標準判斷，即符合同通用名任一廠家說明書不判斷為超說明書。本調查中采用的判斷標準為實際使用藥品的說明書，故調查結果顯示超說明書用藥比例高于前述文獻，不排除生產企業藥品說明書未及時修訂的原因，但更多可能為上述文獻報道的判斷依據包括了同一通用名不同生產企業的藥品說明書。

表4 超說明書用藥藥品排名[條（%）]

我院超說明書用藥類型最多的是超適應證用藥，其次為超給藥頻次用藥。張鐳等[6]對北京醫院、北京大學第三醫院、中日友好醫院、上海長征醫院等國內24家醫療機構超說明書用藥現狀調查結果顯示，超適應證用藥率同樣居首（90.40%），其次是超給藥劑量和給藥頻率用藥（21.10%）。岳展鵬等[7]的研究發現，兒科超說明書用藥類型最多的是超適用人群，其次才是超適應證和超給藥頻率，主要原因為藥品說明書中關于兒童用藥的信息缺乏和市場缺乏兒童劑型等。調查結果提示，骨傷?？漆t院的超說明書用藥類型與綜合醫院基本一致，而與綜合醫院兒科及兒童醫院有所不同。

我院超說明書用藥藥品數分類排名前3的分別為消化系統用藥、內分泌系統用藥和抗風濕藥。徐夢丹等[8]報道，廣州某醫院門診處方超說明書用藥記錄前3名科室分別為婦產科、兒科和消化內科，而包括骨外科在內的綜合外科及內分泌科的超說明書用藥記錄僅占3.10%和0.28%。吳思思等[9]報道，某軍隊中心醫院門診、急診處方超說明書用藥記錄數前3名的科室同樣為婦產科、兒科和消化內科。岳展鵬等[7]的研究顯示，兒科超說明書用藥藥品數分類排名前列的是抗病毒藥、維生素與礦物質藥、中成藥、抗感染藥。郭春彥等[10]報道，北京某兒童醫院門診超說明書用藥醫囑數居前3位的藥品種類為抗微生物藥、中成藥、呼吸系統用藥。調查結果顯示，骨傷?？漆t院超說明書用藥的藥品結構與綜合醫院（包括綜合醫院兒科）及兒童醫院明顯不同。

本調查結果顯示，超說明書用藥及超適應證用藥記錄最多的藥品均為胃酸分泌抑制劑，主要包括奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶片、法莫替丁片，合計占超適應證用藥記錄的43.55%，占總超說明書用藥記錄的34.26%。

我院作為骨傷?？漆t院，非甾體抗炎藥的應用非常頻繁，用量常排名前列，而處方中奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶片等胃酸分泌抑制劑常與非甾體抗炎藥一起開具，用于預防非甾體抗炎藥所致胃黏膜損傷、消化道潰瘍等。調查顯示，同類產品奧美拉唑鎂腸溶片（洛賽克）的藥品說明書有治療非甾體類抗炎藥相關的消化性潰瘍和胃十二指腸潰瘍，預防非甾體類抗炎藥引起的消化性潰瘍、胃十二指腸糜爛或消化不良癥狀的適應證，埃索美拉唑腸溶膠囊（萊美舒）的藥品說明書有與使用非甾體抗炎藥治療相關的胃潰瘍治療的適應證，而我院所用的奧美拉唑腸溶膠囊及腸溶片和法莫替丁片并無此適應證。質子泵抑制劑是國內外多個指南[11-12]推薦用于防治非甾體抗炎藥相關潰瘍的首選藥物，沒有注明該適應證的奧美拉唑口服制劑用于預防非甾體抗炎藥相關消化道潰瘍可能有效。楊斌[13]考察了口服奧美拉唑腸溶片（奧西康）對非甾體抗炎藥引起的食管炎、消化性潰瘍、小腸病變的預防作用，結果顯示，加用奧美拉唑20 mg/d的治療組患者消化道潰瘍及消化道黏膜損傷率顯著低于未加用的對照組患者，治療5～8周時治療組患者消化道出血率及總消化道出血率顯著低于對照組，兩組患者不良反應發生率均低且無明顯差異。金等[14]對比了口服奧美拉唑腸溶膠囊（洛賽克，每次20 mg，每日1次）和雷尼替?。看?.15 g，每日2次）對非甾體抗炎藥相關性胃潰瘍的預防效果，結果顯示，兩組總有效率及潰瘍發生率有顯著差異，奧美拉唑組未發現不良反應。

綜上所述，我院超說明書用藥情況較普遍，超說明書用藥發生率高于國內相關報道，原因可能為對同一通用名不同生產企業的藥品說明書的判斷標準不同；超說明書用藥類型比例與綜合醫院基本一致，而與綜合醫院兒科及兒童醫院有所不同；超說明書用藥的藥品結構與綜合醫院、兒童醫院有明顯差異；胃酸分泌抑制劑超說明書用藥情況突出，建議應對患者進行風險評估后再決定是否需要給予胃黏膜保護策略，開展超說明書用藥管理，應首先確立胃酸分泌抑制劑用藥的合理性。經本調查初步審核，有些超說明書用藥已有較充足的依據，而有些則尚缺乏足夠的循證醫學證據，應盡快開展超說明書用藥管理，以促進臨床合理用藥。

本調查針對門診、急診化學藥品和生物制品處方，因此注射劑型藥品較少，也未涵蓋中成藥，無法全面掌握該院的超說明書用藥情況，在今后的研究中應繼續開展住院患者醫囑及中成藥超說明書用藥情況調查。此外，醫療機構的藥品品種和藥品生產企業不是一成不變的，特別經過新一輪省藥品集中招標，存在相當的新品種的引進和大量同一通用名藥品生產企業變更的情況，因此，超說明書用藥管理是一個動態的、持續的過程。