坦索羅辛聯合左氧氟沙星治療慢性前列腺炎藥代動力學研究*

秦國東，楊 靜，龍平華，邱 明，張 偉

（重慶市大足區人民醫院，重慶 402360）

前列腺炎是泌尿外科的常見疾病，分為4型，其中慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征占90%以上，且病情復雜、反復發作、難以治愈[1-2]，臨床多采用抗菌藥物聯合腎上腺素α1A受體阻滯劑治療[3]。動物實驗研究表明，腎上腺素α1A受體阻滯劑與左氧氟沙星聯用時，前者可提高后者在急性細菌性前列腺炎模型大鼠前列腺組織中的濃度，并延長作用時間，且對后者在模型大鼠血漿中的濃度無明顯影響[4-6]。但兩藥聯用對人體是否也存在類似的效果，尚未見報道。本研究中聯用坦索羅辛與左氧氟沙星治療慢性前列腺炎，檢測左氧氟沙星在患者血漿中的藥代動力學參數，并探究其在人體內所受的影響。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Ultimate 3000型高效液相色譜儀（美國賽默飛世爾公司）；N-EVAP型氮吹儀（美國Organomation公司）；5430R型冷凍離心機（德國Eppendorf公司）；Vorten 3型渦旋混勻器（德國IKA公司）；XP-205型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（安斯泰來制藥<中國>有限公司，國藥準字H20000681，規格為每粒0.2 mg）；鹽酸左氧氟沙星片（廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字H19990053，規格為每片0.1 g）；左氧氟沙星對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為130455-200604，純度為97.3%）；環丙沙星（內標，重慶藥友制藥有限公司，批號為060402，純度為99.8%）；甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 病例選擇

病例選擇：選取2017年1月至12月于醫院門診就醫的慢性前列腺炎（ⅢA型）患者84例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

2.2 分組及給藥

將84例患者隨機分為觀察組和對照組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。觀察組患者口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg和乳酸左氧氟沙星片0.2 g，服藥后0.25，0.5，1，2，4，8，12 h 時各采集 6 位患者的血液標本；對照組患者口服乳酸左氧氟沙星片0.2 g，同法采集標本。

2.3 標本處理

將收集到的血液標本3 000g離心10 min，取血漿，另采集10位健康志愿者的血漿同法制備。

2.4 含量測定

2.4.1 色譜條件

色譜柱：Agilent extend C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：醋酸銨高氯酸鈉溶液（醋酸銨4.0 g和高氯酸鈉7.0 g，加水1 300 mL使溶解，用磷酸調pH至2.2）-乙腈（85 ∶15，V/V）；檢測波長：294 nm；流速：1 mL/min；柱溫：40 ℃；進樣量：50 μL[6]。

2.4.2 溶液制備

將血漿標本5 000g離心3 min，取上清液0.5 mL與內標環丙沙星20 μL及甲醇3 mL混合，渦旋混勻1 min，5 000g離心7 min，吸取最下層有機層，于50℃水浴氮氣吹干，隨即加0.3 mL甲醇復溶，渦旋混勻，即得供試品溶液；以健康志愿者血漿標本加入左氧氟沙星溶液，同法制備對照溶液；以健康志愿者血漿標本同法制備空白對照溶液。

2.4.3 方法學考察

系統適用性試驗：取上述溶液，按擬訂色譜條件進樣測定，血漿中的左氧氟沙星和環丙沙星的峰形均良好，基線平穩，左氧氟沙星保留時間約為8.4 min，詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

線性關系考察：取健康志愿者血漿標本，同法制備質量濃度分別為 0.2，0.4，1.0，2.5，5.0 μg/mL 的系列對照溶液，按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以左氧氟沙星質量濃度為橫坐標（X，μg/mL）、峰面積（Y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程Y=120.69X+5.596 7，R2=0.998 8（n=5）。結果表明，左氧氟沙星質量濃度在0.2～5.0 μg/mL范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：同法制備質量濃度分別為5.0，1.0，0.2 μg/mL的對照溶液，按擬訂色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果的RSD均小于10.0%（n=6），表明儀器精密度良好。

穩定性試驗：取健康志愿者血漿標本，同法制備質量濃度分別為 5.0，1.0，0.2 μg/mL 的供試品溶液，血漿、供試品溶液分別于室溫下放置 0，2，4，8，12，24 h 時按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果的RSD均小于7%（n=6），表明血漿標本和供試品溶液室溫下放置24 h穩定。

回收試驗：取左氧氟沙星對照品適量，共9份，依法制備對照品溶液，按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算回收率，結果見表1。

表1 回收試驗結果（n=9）

2.5 藥代動力學參數測定

使用3p97軟件計算兩組患者左氧氟沙星藥代動力學參數，數據以表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。結果兩組藥物-時間濃度曲線均符合二室模型，兩組數據比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

表2 患者血漿中左氧氟沙星的藥代動力學參數（±s，n=6）

表2 患者血漿中左氧氟沙星的藥代動力學參數（±s，n=6）

注：t1/2為消除半衰期，tmax為達峰時間，Cmax為峰質量濃度，AUC0～12為0～12 h藥時曲線下面積。

參數t1/2（h）tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC0～12（μg·h/mL）觀察組6.50±0.97 1.16±0.21 2.16±0.09 18.67±1.71對照組5.94±0.71 0.84±0.29 2.29±0.21 19.20±2.48

3 討論

前列腺炎是成年男性常見疾病[7]，其中ⅢA型占90%以上，其病因和發病機制仍不清楚，臨床治療多為經驗性用藥[8-9]。左氧氟沙星對前列腺組織具有較高的穿透性，且抗菌譜廣，為治療前列腺炎的一線藥物[10-11]。α腎上腺素能受體廣泛存在于前列腺基質及包膜，同時也存在于膀胱頸，以α1A型為主。α1A腎上腺素能受體阻滯劑能松弛前列腺及膀胱頸等部位的平滑肌，從而改善患者的排尿癥狀和會陰部疼痛不適，因而成為治療ⅢA型前列腺炎的基本藥物[12-14]。兩者聯用具有協同作用。

既往在急性細菌性前列腺炎模型大鼠實驗中證實，α1A腎上腺素能受體阻滯劑（如特拉唑嗪和坦索羅辛）可明顯提高前列腺組織中的左氧氟沙星質量濃度，并可延長作用時間，對其在血液及肝臟、腎臟中的質量濃度無明顯影響[4-6]。本研究結果證實，兩者聯用時，坦索羅辛對左氧氟沙星在患者血漿中的質量濃度無明顯影響。有文獻提示，可通過超高效液相色譜檢測經直腸前列腺穿刺組織中的左氧氟沙星藥物濃度[15]，為進一步的試驗提供了新思路。