伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶和左亞葉酸鈣治療晚期結(jié)腸癌臨床評(píng)價(jià)

石 磊，付曉伶，張 玨

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200135）

結(jié)腸癌為好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸交界處的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，多見于40～50歲人群，排便習(xí)慣改變、腹痛、黏血便是晚期結(jié)腸癌常見臨床表現(xiàn)[1]。由于部分結(jié)腸癌患者早期無任何癥狀，確診時(shí)已處于晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，故化學(xué)治療（簡稱化療）成為晚期結(jié)腸癌的主要姑息治療手段[2]。臨床常采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合左亞葉酸鈣的化療方案，具有一定療效，但消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重[3]。伊立替康為可抑制細(xì)胞S期特異性的半合成水溶性喜樹堿類衍生物，通過阻止DNA復(fù)制和RNA合成而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[4]。本研究中通過回顧性分析84例使用伊立替康治療的晚期結(jié)腸癌患者的臨床資料，并比較患者血清糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）、T 細(xì)胞亞群水平的變化，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查確診為Ⅲ～Ⅳ期結(jié)腸癌；卡氏生活質(zhì)量評(píng)分大于60分；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等重要器官損害；其他部位惡性腫瘤；自愿退出本研究。

病例選擇與分組：選取我院2015年6月至2017年6月收治的晚期結(jié)腸癌患者84例，按治療方法的不同分為對(duì)照組和研究組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=42）

1.2 方法

對(duì)照組患者第1天予注射用5-FU（西安海欣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050511，規(guī)格為每支0.25 g）400 mg/m2，靜脈滴注，注射用左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字H20080718，規(guī)格為每支25 mg）200 mg/m2，靜脈滴注，第 2 天，予 5-FU 600 mg/m2靜脈滴注，14 d為1個(gè)周期，周期治療間隔7 d。研究組患者在此基礎(chǔ)上予以鹽酸伊立替康注射液（海南齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084572，規(guī)格為每支5 mL∶0.1 g）180/m2，靜脈滴注（20 滴 /分），周期治療間隔 7 d。兩組均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清CA125及CA199水平：分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CA125及CA199水平，試劑盒分別購于美國羅氏公司和雅培公司，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

T細(xì)胞亞群水平：同法取血，靜置于肝素抗凝管中，6 h內(nèi)測(cè)定，采用貝克曼公司流式細(xì)胞儀及配套試劑盒檢測(cè) T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+，CD4+，CD8+）水平，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

臨床療效：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)療效：完全緩解，已知病灶完全消失；部分緩解，腫瘤直徑縮小不低于30%；穩(wěn)定，腫瘤直徑變化介于部分緩解與進(jìn)展；進(jìn)展，新病灶出現(xiàn)或腫瘤直徑增大不低于20%；總有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應(yīng)：記錄兩組惡心、嘔吐、腹脹等消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。兩組患者在治療期間均有不同程度的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)，但無顯著差異（P>0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%），n=42]

表3 兩組患者血清糖類抗原水平比較（±s，U/mL，n=42）

表3 兩組患者血清糖類抗原水平比較（±s，U/mL，n=42）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4同。

CA199 CA125組別對(duì)照組研究組t值P值治療前101.56±13.42 101.89±13.56-0.112 0.911治療后82.34±11.52*63.68±10.43*7.782<0.001治療前58.24±9.87 58.35±9.96-0.051 0.959治療后40.58±7.52*27.35±5.22*9.366<0.001

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=42）

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=42）

組別對(duì)照組研究組CD3+ CD4+ CD8+t值P值治療前50.52±12.36 50.37±12.12 0.056 0.955治療后43.34±8.03*60.21±7.47*-9.969<0.001治療前29.45±8.64 29.34±8.57 0.059 0.953治療后23.25±6.34*38.98±4.69*-12.927<0.001治療前35.78±9.54 35.87±9.68-0.043 0.966治療后40.89±10.47*30.04±3.72*6.328<0.001

3 討論

目前臨床多采用5-FU聯(lián)合左亞葉酸鈣化療方案治療晚期結(jié)腸癌[6]。5-FU為可抑制胸苷酸合成酶的嘧啶類抗代謝藥，在細(xì)胞內(nèi)被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，通過抑制胸苷酸合成酶，阻斷脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸，達(dá)到干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成的目的[7]。左亞葉酸鈣可增強(qiáng)5-FU抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的作用，通過與5-FU的代謝產(chǎn)物形成穩(wěn)定的三重復(fù)合物，抑制DNA合成[8]。相關(guān)研究顯示，5-FU聯(lián)合左亞葉酸鈣治療結(jié)腸癌有一定臨床價(jià)值，但不良反應(yīng)較多[9]。伊立替康可通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使DNA復(fù)制和RNA合成受到干擾[10]。有文獻(xiàn)提及，伊立替康用于結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移和奧沙利鉑治療無效的患者具有確切療效[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，且消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未明顯增加[12]。

既往臨床研究資料顯示，化療藥物在一定程度上可抑制腫瘤患者的免疫功能[12]。T淋巴細(xì)胞亞群是免疫系統(tǒng)內(nèi)功能最重要的細(xì)胞群，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，其中CD3+和CD4+具有免疫功能，CD8+可抑制細(xì)胞免疫水平，CD8+和CD4+相互制約和誘導(dǎo)，形成特異性的T淋巴細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，起到維持和調(diào)節(jié)免疫防御系統(tǒng)功能作用[13]。晚期結(jié)腸癌患者外周血CD3+和CD4+水平均降低，CD8+水平升高，提示其免疫功能異常[14]。研究組患者治療后的CD3+和CD4+水平均較治療前明顯升高，CD8+水平較明顯降低；對(duì)照組患者治療后的CD3+和CD4+水平均較治療前明顯降低，CD8+水平明顯升高；提示加用伊立替康有利于增強(qiáng)患者免疫功能。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)某些腫瘤標(biāo)志物可作為評(píng)估結(jié)腸癌化療療效的指標(biāo)[15]。其中，較常見的CA199是從結(jié)腸癌細(xì)胞株中分離而得的低聚糖類相關(guān)抗原，可在結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等多種腺癌中升高；CA125則是來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的糖類蛋白，在腸癌、卵巢癌、肺癌等患者體內(nèi)中均有較高表達(dá)[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清CA199和CA125水平均較治療前明顯降低，且研究組降低更明顯，表明伊立替康可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合5-FU和左亞葉酸鈣用于晚期結(jié)腸癌的治療，其機(jī)制與降低血清腫瘤標(biāo)志物水平和增強(qiáng)免疫力有關(guān)。