嚴重創傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與炎性反應、主要臟器功能的關系

許慧慧，陳志樂，孟云霞，于航，吳維雄

多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的定義是患者發生嚴重創傷后所出現≥2個重要組織器官(不包括原發性損傷的組織或器官)功能不全或紊亂的綜合征，如手術后或者外傷等所出現的大出血[1-2]。該種疾病常常涉及到人體的多種組織和器官，特別是心、肝、腎等重要臟器的功能不全。流行病學調查顯示，MODS晚期的患者出現多臟器功能衰竭和病死率極高，成為患者死亡的主要原因之一[3]。患者在出現嚴重創傷后，合并出現全身炎性反應綜合征與應激性高血糖的狀態，均可以促進MODS的進展，甚而出現嚴重創傷后的高血糖狀態、感染狀態與MODS之間互相促進，形成惡性循環，而胰島β細胞功能不全在其中扮演了較為重要的角色，特別對于高血糖的反應較為敏感[4-6]。研究顯示多種血清因子都可以作為炎性反應的標記物[7]。目前文獻顯示，出現嚴重創傷或者感染的兒童患者，如果出現MODS合并高血糖則一般認為預后不佳[8]。但是嚴重創傷后發生MODS的高血糖患者胰島β細胞功能出現何種變化，以及所出現的變化同炎性反應與其他主要臟器功能變化之間的相關性，尚缺乏文獻報道。有鑒于此，現對嚴重創傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與炎性反應和主要臟器功能的關系進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2月—2017年11月海南醫學院第二附屬醫院重癥醫學科救治的嚴重創傷失血多臟器功能不全綜合征患者146例(死亡73例為A組，存活73例為B組)及同時期在醫院體檢的健康者73例(C組)的資料進行回顧性分析。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①創傷失血MODS的診斷標準符合參考文獻[9]；②失血量>1 500 ml或治療24小時內失血量>外周血量的30%，伴有不同程度低血容量休克；③入院治療前未合并有糖尿病等對血糖水平產生影響的疾病。(2)排除標準：①糖尿病患者或糖耐量異常者；②使用胰島素治療者；③重要臟器功能不全者；④數據不完整，無法滿足本研究分析需要。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 基線資料統計： 統計記錄3組受試者的性別、年齡、BMI、誘因、病程、基礎疾病等情況。

1.3.2 血糖與胰島素指標檢測： 據患者的體質量，按照75 g/kg的量給予患者進行快速葡萄糖注射，在30 min后再次抽血對血糖(GLU30)和胰島素(INS30)水平進行測定。計算患者的胰島素分泌指數(HOMA-β)，HOMA-β=(20×INS0)/(FPG-3.5)[10]。計算患者的ΔINS30/ΔGLU30，ΔINS30/ΔGLU30=(INS30-INS0)/(GLU30-FPG)[11]。利用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶法測定血糖，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司。胰島素測試使用羅氏電化學放光法，利用羅氏e604全自動電化學放光儀測定，試劑盒購自羅氏診斷產品有限公司。

1.3.3 肝腎和心肌功能主要指標檢測： 抽取受試者空腹肘部靜脈血5 ml，離心后取上層血清，放入-70℃低溫冰箱內待用。用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶聯免疫吸附法測定丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平檢測： 取血清利用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶聯免疫吸附法測定TNF-α，試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 3組受試者性別、年齡、體質量比較差異無統計學意義(P>0.05)；A組與B組發病誘因、病程、基礎疾病比較差異亦無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 空腹糖負荷后血糖與胰島素水平指標比較 A組、B組FPG、INS0、GLU30、INS30均高于C組，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30均低于C組(P<0.01)；A組FPG、INS0、GLU30、INS30均高于B組，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30低于B組(P<0.05)，見表2。

2.3 肝腎和心肌功能主要指標比較 3組患者的ALT、SCr、CK-MB水平比較差異均具有統計學意義(P<0.01)，組間兩兩比較差異亦均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表1 3組受試者一般臨床資料比較

表2 3組受試者空腹糖負荷后血糖與胰島素水平比較

注：與C組比較，aP<0.01；與A組比較，bP<0.05

表4 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30與主要臟器功能指標和炎性因子的相關性分析

表3 3組肝腎和心肌功能指標比較

注：與C組比較，aP<0.01；與A組比較，bP<0.01

2.4 血清TNF-α水平比較 A組、B組血清TNF-α水平分別為(143.60±21.38)ng/L、(75.80±13.17)ng/L，均高于C組(38.55±8.40)ng/L，差異有統計學意義(t/P=39.073/<0.001,20.374/<0.001);A組血清TNF-α水平顯著高于B組，差異有統計學意義(t=23.069，P<0.001)。

2.5 相關性分析 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30與主要臟器功能指標和炎性因子之間均呈負相關(P<0.05)，見表4。

3 討 論

嚴重創傷患者體內大多處于紊亂的代謝狀態，一方面由于創傷所導致身體的代謝狀態增加，以盡快恢復損傷：另一方面又會出現應激性的高血糖狀態，使能量代謝過程存在障礙。研究顯示，嚴重創傷高血糖不僅同胰島素抵抗關系密切，而且同胰島β細胞分泌胰島素量有關聯[12-13]。嚴重創傷之后高血糖與MODS、炎性反應也具有著緊密的聯系，三者相互促進，臨床工作中可見嚴重創傷高血糖患者出現MODS與炎性反應的可能性明顯高于血糖正常的患者[14]。而對于三者之間相關性研究，也是醫學界的熱點問題之一。

本結果顯示，嚴重創傷失血多臟器功能不全的患者無論結局是存活還是死亡，其空腹血糖與糖負荷30 min后的血糖水平均顯著高于健康者，而且死亡者又高于存活者，由此提示患者發生嚴重創傷后，血糖水平對于判斷疾病的嚴重程度和患者預后具有重要的參考意義。

嚴重創傷MODS的定義是人體多個器官的功能不全，無法完全發揮原有作用，但不是衰竭[15-16]。本組嚴重創傷失血MODS的全部患者，無論結局是生存或者死亡，均存在著重要臟器的功能不全問題。本研究中以腎、肝和心肌功能作為衡量指標，主要是因為其實驗室檢測技術操作方便、技術成熟、結果可靠，對于早期發現嚴重創傷MODS患者相應臟器功能不全的靈敏度較高。有研究認為人體器官的功能不全與衰竭是兩種不同的表現，如果只是臟器功能不全，患者并不一定具有典型的臨床表現[17-18]；當患者出現典型的臨床表現時，大多已經是器官衰竭晚期，此時欲恢復正常功能已極為困難，因此，患者的病死率非常高。故對患者MODS的早期預警、早期干預顯得極為重要。

胰島是人體內非常重要的組織，又是人體內惟一可以分泌胰島素的細胞，與人體血糖濃度控制關系密切。所以對于胰島β細胞功能的評估不僅需要考慮胰島素的分泌能力，還需要將血糖刺激水平和血糖控制水平納入考慮范圍內[19]。胰島β細胞的功能可以代償性的拮抗胰島素的效果，將血糖維持在正常范圍內，所以一旦出現空腹血糖持續增高的情況，則一般認為是胰島β細胞功能不全。有研究顯示無論是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病患者，胰島β細胞功能均有缺陷[20]。胰島β細胞的功能主要是：基礎水平的胰島素分泌，糖負荷之后快速分泌胰島素。本結果顯示，嚴重創傷失血MODS患者無論生存還是死亡的，其HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30等胰島β細胞功能指標均出現了降低，而且死亡患者的數值均低于生存患者，提示該種疾病的患者均存在著胰島β細胞功能不全，而且與疾病的嚴重程度之間相關。

嚴重創傷MODS患者的胰島β細胞功能不全與炎性反應也具有關聯性。本結果顯示，死亡者的各類感染性炎性因子水平明顯增高。人體出現嚴重創傷而且血液大量丟失之后，出現低血容量性休克與缺血缺氧狀態，均會對胰島β細胞構成傷害，而且出現嚴重創傷之后缺血再灌注的損傷會導致腸道屏障被破壞，發生腸源性感染與內毒素血癥，也會導致血TNF-α等炎性因子出現繼發性的增高，對胰島β細胞構成損傷，這也可能是嚴重創傷失血MODS患者出現胰島β細胞損傷的重要原因之一[21-23]。應該注意的是：患者出現嚴重創傷后并發胰島β細胞損傷，并且已經出現了血糖增高和尿糖陽性，也不一定會出現經典的臨床癥狀；但是此時出現代謝性酸中毒與電解質紊亂的可能性較高，會導致患者出現死亡。嚴重創傷后出現的胰島β細胞損傷不同于糖尿病，糖尿病基本是慢性長期損傷，而嚴重創傷后的胰島β細胞為急性損傷，提示在患者出現嚴重創傷后對于胰島β細胞功能的保護是搶救的重要措施之一。

由于本研究條件所限，納入的樣本量較少，希望未來有機會進行更大規模的隨機對照研究，對本研究的結果進行深入驗證。

綜上所述，嚴重創傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與感染炎性反應和主要臟器功能之間關系密切，如果在疾病早期使用胰島素控制血糖，并且配合抗炎與抗氧化治療，保護胰島β細胞，對于嚴重創傷MODS患者的救治意義重大。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

許慧慧，陳志樂：提出研究方向、思路和選題，撰寫論文，論文終審；孟云霞：設計研究方案、研究流程；于航：實施研究過程，數據收集，分析整理；文獻調研與整理；吳維雄：設計論文框架，撰寫論文