兒童腫瘤患者治療及長期生存質量的研究進展

溫賢浩，郭玉霞，管賢敏，于 潔

重慶醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤科，重慶 400014

腫瘤是兒童時期嚴重威脅兒童生命健康的重要疾病之一，但隨著兒童腫瘤治療手段的不斷完善及發展，兒童腫瘤患者的長期生存率在不斷提高，長期生存者的數量也在不斷增加。與此同時，腫瘤治療相關的遠期并發癥及不良影響越來越受到關注，長期生存者的生存質量也逐漸成為不容忽視的問題。本文將從腫瘤治療對長期生存者的不良影響、長期生存者生存質量的管理進行綜述。

研究顯示，腫瘤的5年生存率在大幅度提高，目前，80%的兒童及青少年腫瘤患者都能獲得5年以上的生存；目前在美國約每750人中就有1人是兒童或青少年腫瘤的幸存者，這些幸存者是高危人群，曾接受過腫瘤的治療，可能會對今后的健康及生活質量造成影響[1-2]。

1 腫瘤治療對長期生存者的不良影響

腫瘤的治療主要包括放射性治療、化學藥物治療、手術治療、造血干細胞移植、生物治療等，根據不同腫瘤選擇不同的治療方法或聯合治療。腫瘤治療對生存者的影響是多方面的，除了對身體機能的影響，還有對心理及社會的影響[3]。

1.1 腫瘤治療對身體機能的影響

1.1.1 放射性治療 放療是很多兒童腫瘤的重要治療方法之一。隨著越來越多的幸存者和隨訪時間延長，發生長期不利的后期影響的風險大大增加。影響輻射相關風險的因素包括輻射源、累積及相對劑量、體積和形態、患者年齡，以及輻射照射時的年齡[4]。放射相關的影響涉及到身體的各個系統，包括心血管系統、中樞神經系統、內分泌系統、胃腸道、生殖系統等。

心血管系統，可能導致心肌病、頸動脈和鎖骨下動脈疾病、冠狀動脈疾病、心律失常和傳導障礙、心臟瓣膜畸形、心包纖維化、心包炎[5-6]。中樞神經系統，一方面可出現神經認知功能缺陷，包括學習能力缺陷，情商、記憶能力，視覺及運動的協調性降低等，另一方面可導致腦血管疾病，包括中風和閉塞，煙霧病等[7-8]。內分泌系統，包括垂體功能障礙，生長激素、促甲狀腺激素分泌不足，代謝綜合征，糖尿病等[9]。胃腸道，可出現食道狹窄、慢性腸炎、腸梗阻等[10]。對于生殖系統而言，女性可能導致子宮血管供血不足，從而導致自發性流產、新生兒死亡、低出生體質量兒、早產等，還可能因為卵巢功能障礙導致青春期延遲或缺失，過早絕經和不育[11]。男性可導致睪丸間質細胞功能障礙導致青春期延遲或缺失、雄激素缺乏，生殖細胞衰竭，少精癥、無精癥和不育[12]。放射性治療還有繼發二次腫瘤的風險，包括皮膚（主要是基底細胞癌）、乳腺、甲狀腺、骨和腦、結直腸、腎臟、肺等部位的二次腫瘤[13-14]。

1.1.2 化學藥物治療 化療藥物在腫瘤的治療中起到非常關鍵的作用，也成功及廣泛地運用于兒童腫瘤的治療，如烷化劑、蒽環類抗生素、抗代謝藥物、糖皮質激素、表鬼臼毒素、長春堿類，但是這些化療藥物均對機體存在潛在的遠期不良影響。

烷化劑可繼發脊髓發育不良和急性髓系白血病、性腺功能障礙和不孕、肺纖維化、尿路異常、腎功能不全、耳毒性、血脂異常等[15-16]，蒽環類抗生素可導致左心功能障礙、心肌病、心律失常[6]，抗代謝藥物可引起神經認知功能損害、白質腦病、肝功能障礙、腎毒性、骨密度降低[8, 17]，糖皮質激素可導致骨密度降低、骨壞死、白內障[18]，表鬼臼毒素可能繼發急性髓細胞白血病[15]，長春堿類可引起外周感覺及運動神經病變[19]。這些化療藥物的遠期并發癥與藥物的累積劑量、患者的性別、年齡等因素有關，除去這些因素外，也可能存在個體差異，可能存在一定的遺傳傾向[20]。

1.1.3 手術治療 手術也是兒童腫瘤診斷及治療的方法之一，同時也會影響會長期生存者的生存質量。如截肢和肢體保存情況，可以直接影響身體功能；眼球摘除，從而影響顱面發展；卵巢或睪丸切除術，從而影響生育功能[11]；神經外科手術可能導致神經、神經內分泌或機體感覺缺陷和癲癇發作等[21]；其他如手術的疤痕和缺陷也會影響生活質量[22]。

1.1.4 造血干細胞移植治療 造血干細胞移植治療也是治療兒童腫瘤的重要手段之一。如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤常規化療無效者，急性髓細胞白血病、極高危的急性淋巴細胞白血病或復發白血病、淋巴瘤，造血干細胞移植又為患者帶來新的希望。但是造血干細胞移植在治療疾病的同時，也有相當的副作用及遠期并發癥，也會對長期存活者造成不同程度的不良影響。

研究發現接受造血干細胞移植治療的腫瘤生存者與非腫瘤的健康同胞及接受常規治療的腫瘤患者相比[23]，發生嚴重或危及生命的嚴重并發癥的風險明顯升高，且可能累積各個系統器官，其中風險最高的是繼發二次腫瘤，然后是內分泌疾病及肌肉骨骼損傷。造血干細胞移植治療后的幸存者心血管疾病?發生的風險增高，比如心肌梗塞、心力衰竭和中風，其風險可能是正常人群的4倍[24]。心肌梗塞發生的中位年齡為53歲（36～66歲），遠早于正常人群的67歲[25]。在一項關于異基因造血干細胞移植后2年以上存活者的研究中，91%的患者有一種或兩種健康問題，健康問題分別為慢性GVHD（70%）、呼吸系統疾病（66%）、眼部疾病（40%）、骨骼（33%）、腎臟（26%）、惡性腫瘤（14%為皮膚、3%為實體器官）[26]。

1.2 腫瘤治療對長期生存者心理及社會能力的影響

腫瘤長期生存者，特別是腦腫瘤患者及長期生存者，較同齡對照者有更高的風險出現情緒問題。所以，當規劃腫瘤患者長期隨訪計劃時，尤其是有腦腫瘤的幸存者，應特別考慮他們的社會心理問題[27]。研究結果表明，腫瘤長期幸存者與配偶及健康對照組比較，焦慮是最常見的問題，而并不是抑郁[28]。腫瘤患者在接受治療前、治療中、治療后及長期生存中均存在睡眠問題，這與腫瘤患者接受治療及治療之后存在的抑郁狀態、記憶問題、焦慮因素有關[29]。

一項關于腫瘤生存者與其同胞的收入比較研究，發現生存者的月收入低于其同胞。白血病、淋巴瘤、中樞腫瘤、骨腫瘤生存者的收入也低于同胞[30]。開始或重返校園是對腫瘤生存者在學業及社會適應能力的挑戰之一，其中最困難的一個方面就是如何融入同齡人中[31]。

2 兒童腫瘤長期生存者生存質量的管理

腫瘤長期生存者因為前期治療及疾病本身的關系等，無論是身體，還是心理、社會等方面都受到了不同程度的影響，而且不良影響可能還會隨著隨訪時間的延長逐漸顯露。這就需要有適當的干預措施，不斷提高生存者的生活質量。

2.1 制定個體化的全方面的隨訪及干預計劃

相同的腫瘤治療方法在不同的患者可能有不同的反應，不同的治療方法可能會有相似的不良反應發生，且不良反應可能涉及多系統多方面，所以應根據患者的具體情況制定個體化的全方面的隨訪及干預計劃。

腫瘤治療藥物對心臟的毒副作用，除了蒽環類抗生素，一些分子靶向治療的藥物如血管內皮生長因子受體和酪氨酸激酶抑制劑，也可能與急性高血壓、心肌病有關，可導致缺血性心臟事件及心律失常的風險增加。要重視藥物所致的心臟毒性，從血液學指標及影像學指標進行管理，同時可以預防性使用右丙亞胺，對心臟功能不全者應該及早進行治療[32]。兒童腫瘤生存者有發生代謝綜合征可能，如高密度脂蛋白下降、甘油三酯升高、空腹血糖升高、血壓升高、腹圍增大，需要進行定期隨訪，并定期篩查心血管相關疾病[33]。對生育功能及預后的評估應該在診斷后及早進行，雖然對生育能力的評估是很困難的，但是可以結合臨床醫生、患者及家長的生育知識的問卷調查等多方面進行，在治療開始前充分告知家長及患者，并在有條件的情況下在治療前進行生育功能的保留[34]。如絕大多數男性選擇精子庫儲存精子，而女性則選擇卵子保存、胚胎保存或其他方法[35]。

患者的營養狀況與腫瘤的恢復情況也是密切相關的，研究發現長期兒童癌癥幸存者對2010版膳食指南的依從性差。應根據患者的具體情況制定膳食計劃，為癌癥治療需要營養來提高飲食質量，從而提高腫瘤的治愈率，降低死亡率[36]。適當的體育活動或鍛煉可以對癌癥存活者生理及心理起到積極的作用，但是，需要充分評估癌癥本身的禁忌、傷害的風險、安全性以及傷害的防范等，也要注意體育活動的類型及活動量的掌握[37]。因為腫瘤本身及腫瘤治療的因素，腫瘤患者可能存在不同程度的心理問題，對于腫瘤存活者進行積極的心理治療，可明顯減低其痛苦，減少疾病帶來的情緒困擾，減少疾病后壓力，促進恢復[38]。

2.2 診斷與治療需要多方面的綜合管理

腫瘤的診斷治療需要多學科的參與，治療后的遠期不良反應也是涉及身體的各個系統，還有對心理、社會的影響，故在長期的隨訪管理中需要綜合各方面因素進行考慮。

阿片類藥物在緩解腫瘤生存者的慢性疼痛中有作用，但是可以帶來內分泌疾病、骨質疏松癥、神經或心肺的副作用，所以需要有專門針對長期癌癥幸存者慢性疼痛的治療小組，從綜合的角度進行分析、權衡利弊，合理用藥[39]。造血干細胞移植治療后幸存者的隨訪及管理需要一個多學科參與的模式，需整合移植的專業知識和資源，并借鑒腫瘤學家、初級保健醫生和其他與健康相關的工作者。而非移植醫療保健提供者將有更大的與生存質量相關的管理[40]。

對腫瘤長期生存者而言，除了對身體器官的功能需要密切關注及隨訪外，還有社會心理及教育等問題也需解決，所以家庭醫生及非腫瘤的?？漆t生也應該參與到腫瘤患者的健康隨訪中來[41]。目前在國外，建立了不少長期生存者管理的組織及研究機構，這些研究機構及群體的目的就是要為兒童腫瘤生存者提供更好的照顧，獲得更好的長期健康的生活，以便讓他們能夠和同齡人一樣，充分發揮他們的潛能、享受同樣的生活質量及平等的機會[42]。

3 結論

雖然兒童腫瘤的治療效果在不斷得到改善，越來越多的兒童腫瘤患者可以獲得長期生存的機會，但腫瘤的治療仍然是一個漫長的、需要不斷完善的過程，腫瘤治療所帶來的不良影響往往是不可避免的，但必須重視這些不良影響，從各方面綜合考慮，多學科參與，權衡利弊，在保證治療效果的同時盡可能降低對生存者身體、心理及社會的不良影響，提高生存質量。